Проблема совершенствования диагностики и оптимизации лечения женщин с гормонально-ассоциированными заболеваниями репродуктивной системы является весьма актуальной, особенно при планировании деторождения [1–4]. К числу последних относится генитальный эндометриоз, который имеет тенденцию к росту, особенно среди женщин, не реализовавших репродуктивную функцию, в том числе по причине бесплодия [5–7]. По данным Росстата, заболеваемость эндометриозом выросла с 376 до 435 на 100 тыс. женщин с 2009 по 2013 гг.
Эффективность использования различных методов лечения эндометриоза, ассоциированного с бесплодием, в аспекте восстановления репродуктивной функции активно обсуждается в отечественной и зарубежной литературе. Частота наступления беременности при эндометриоз-ассоциированном бесплодии имеет широкий диапазон (от 8,9% до 74%) [7, 8], при распространенной форме генитального эндометриоза — эндометриозе яичников — она составляет 20–53%, включая применение методов вспомогательных репродуктивных технологий [1, 9, 10]. Несмотря на многочисленные исследования, отсутствуют убедительные доказательства преимущества ведущего хирургического метода лечения эндометриоза яичников в преодолении бесплодия, отсутствует единое мнение по вопросам гормонотерапии [4, 11, 12]. Учитывая высокую частоту редукции овариального резерва при хирургическом лечении эндометриом, намечается изменение тренда в пользу консервативного подхода к лечению [13, 14]. В соответствии с международным консенсусом по эндометриозу (2013), отечественными рекомендациями по ведению больных эндометриозом (2013) признается целесообразность в ряде случаев эмпирической терапии без лапароскопической верификации диагноза с целью сохранения овариального резерва, в то время как результаты оценки ее эффективности не получили широкого обсуждения в литературе [15–17].
Цель исследования — оценить эффективность эмпирической терапии и хирургического лечения с последующей гормонотерапией у пациенток с эндометриоидными кистами яичников, ассоциированными с бесплодием, на основании изучения частоты наступления беременности.
В проспективное сравнительное исследование включена 61 пациентка репродуктивного возраста с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) на фоне бесплодия. Все пациентки в зависимости от дифференцированной лечебной тактики ведения были разделены на две группы: 1-я группа (n = 13) получала гормональное лечение диеногестом по стандартной схеме в течение 6 месяцев (эмпирическая терапия); 2-я группа (n = 48) — двухэтапное лечение (хирургическое лечение с последующей гормональной терапией в очередном цикле). В качестве эмпирической терапии был выбран пероральный прогестаген четвертого поколения — диеногест, обладающий высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, коротким периодом полувыведения (9–11 часов), высокой биодоступностью (90%), отсутствием негативных метаболических и сосудистых эффектов. Диеногест обладает антипролиферативным, антиангиогенным, противовоспалительным, иммуномодулирующим действием, не уступая по эффективности агонистам гонадотропин-рилизинг-гормона (аГн-РГ). Диеногест способствует апоптозу гранулезных клеток растущего фолликула и подавлению уровня гипофизарных гормонов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), ведущих к ановуляции; при сохранении выраженного антипролиферативного эффекта умеренно подавляет продукцию эстрадиола, позволяя избежать развития симптомов эстрогенного дефицита и способствуя долгосрочной терапевтической стратегии [18]. Диеногест назначался в дозе 2 мг/сутки в непрерывном режиме в течение 6 месяцев.
Второй этап комбинированного лечения пациенток 2-й группы проводился в очередном менструальном цикле с использованием: 1) внутримышечных инъекций депо-формы аГн-РГ, которые вводились один раз в 28 дней с 2–4 дня цикла в течение 3 месяцев (поскольку длительный курс терапии может способствовать снижению овариального резерва), формируя гипоэстрогенное состояние, сопровождающееся атрофическим изменением эндометриоидных очагов [18]; 2) диеногеста в дозе 2 мг/сутки в непрерывном режиме в течение 6 месяцев; 3) комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в непрерывном режиме 6 месяцев, опосредованно (через блокаду гонадотропин-релизин-гормонов) подавляющих циклическую секрецию гипофизарных гормонов ФСГ и ЛГ и приводящих к ановуляции, децидуализации стромы и атрофии очагов эндометриоза [18].
В зависимости от исходов восстановления фертильности после завершения терапии пациентки с эндометриозом яичников и бесплодием разделены на 2 группы: 1-я группа (n = 28) — пациентки с наступившей беременностью, 2-я группа (n = 33) — пациентки с отсутствием беременности.
Критерии включения в исследование разработаны в соответствии с дифференцированной тактикой ведения. Критерии включения в 1-ю группу: репродуктивный возраст, эндометриоз-ассоциированное бесплодие, первичная и рецидивирующая ЭКЯ менее 3 см, сниженный овариальный резерв (ФСГ более 8,08 мМЕ/мл, антимюллеровый гормон (АМГ) менее 1,0 нг/мл, ингибин В менее 45,0 пг/мл), нормальный овариальный резерв и отказ от оперативного лечения, персистенция кисты после 2-цикловой терапии КОК. Критерии включения во 2-ю группу: репродуктивный возраст, эндометриоз-ассоциированное бесплодие, первичная и рецидивирующая ЭКЯ более 3 см, нормальный овариальный резерв. Критерии исключения из исследования — отсутствие эндометриоза яичников, наличие сочетанных факторов бесплодия (трубно-перитонельный, маточный, мужской), отказ пациентки от участия в исследовании.
Комплексное обследования включало результаты оценки клинических и анамнестических данных; ультразвукового исследования органов малого таза (на 5–7 день от начала менструации), выполненного в режимах 3D и 4D с использованием аппаратов «Voluson E-8» (США), «Hitachi-Aloka ProSound SSD-3500 SX» (Япония), относящихся к системе контактного сканирования, с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой 3,5 и 5,0 МГц; исследования базального уровня гипофизарных и яичниковых гормонов — ФСГ, АМГ, ингибин В — в сыворотке крови (на 3-й день менструального цикла) методом иммуноферментного анализа (ELISA) до хирургического лечения. Для определения уровня АМГ использовалась тест-система «AMH Gen II ELISA» (США); для определения уровня ингибина В — тест-система «Inhibin B Gen II ELISA» (США); уровня ФСГ — тест-система «ARCHITECT FSH» (Abbott Ireland Diagnostics Division, Ирландия). Полученные результаты сопоставлялись с референсными значениями гормонов для женщин репродуктивного возраста в фолликулярную фазу менструального цикла: АМГ — 1,00–10,60 нг/мл (независимо от возраста); ингибин В для женщин старше 18 лет — 45–255 пг/мл; ФСГ — 3,03–8,08 мМЕ/мл. Проводилось исследование концентрации онкомаркеров СА 125, тест-система «ARCHITEСT СА 125» (Abbott Laboratories Diagnostics Division, США), полученные данные сопоставлялись с референсными значениями СА 125–0,0–35,0 Е/мл.
Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакета Statistica 6, возможностей программы Microsoft Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05.
Анализ клинических особенностей эндометриоза яичников у инфертильных пациенток, средний возраст которых на момент исследования составил 30,53 ± 0,59 года (M ± SE), свидетельствовал о доминировании первичного бесплодия (71,8%) независимо от распространенности эндометриоза (р = 0,05). Общая длительность бесплодия у пациенток с ЭКЯ колебалась от 1 до 13 лет, средний стаж составил 2,0 (1,0; 5,0) года (Р50 (Р25; Р75)). По результатам корреляционного анализа установлены корреляционные связи между бесплодием и распространенностью эндометриоза яичников (rs = –0,52; p = 0,000), наличием эндометриомы и длительностью бесплодия (rs = +0,15; p = 0,041).
У 24,6% (15/61) пациенток в прошлом выполнено хирургическое лечение в объеме цистэктомии по поводу ЭКЯ. Рецидивирующая форма эндометриоза яичников встречалась в 2,5 раза чаще у пациенток 1-й группы (6/46,2%) в сравнении со 2-й группой (9/18,8%) (χ2 = 4,14; р = 0,042). В зависимости от распространенности эндометриоза яичников и размера ЭКЯ частота рецидивирования эндометриоза не имела статистически значимых различий (р > 0,05). Длительность периода между оперативным лечением в анамнезе и рецидивом ЭКЯ на этапе включения в исследование колебалась от 1 года до 18 лет. В соответствии с этим средняя длительность эндометриоза яичников составила 2,5 (1,0; 6,0) года (Р50 (Р25; Р75)), не имея различий в зависимости от распространенности эндометриоза и размера кисты (р > 0,05).
По результатам эхографического исследования органов малого таза у неоперированных инфертильных пациенток диагностированы эндометриомы размером от 10 до 120 мм преимущественно с односторонней локализацией (80,3%) и одинаковой частотой эндометриом размерами менее 3 см и более 3 см. Средний диаметр кист у пациенток 1-й группы составил 20,0 (17,0; 28,5) мм (Р50 (Р25; Р75)), 2-й группы — 50,0 (40,0; 70,0) мм.
Учитывая наличие опухолевидного образования в яичниках пациенток группы исследования, проводилось исследование концентрации онкомаркера СА 125, который является наиболее доступным в настоящее время среди метаболических опухолевых маркеров для диагностики опухолей женских половых органов, хотя отсутствует его корреляция со степенью распространенности генитального эндометриоза, а также его концентрация в сыворотке крови может повышаться при рецидивирующей форме эндометриоза, при наличии воспалительных заболеваний органов малого таза без признаков онкологической патологии [18]. Медиана и интерквартильный размах уровня СА 125 у пациенток в 1-й и 2-й группах составили 30,50 (25,50; 34,25) Е/мл и 29,50 (16,73; 37,93) Е/мл соответственно и были сопоставимы с референсным значением уровня СА 125 (0,0–35,0 Е/мл).
Поскольку при выполнении цистэктомии (по данным литературы) отмечается высокая частота редукции овариального резерва, некоторые исследователи полагают, что не все женщины с эндометриоз-ассоциированным бесплодием должны быть подвержены хирургическому лечению [14, 19–21].
В нашем исследовании дифференцированная лечебная тактика ведения пациенток с бесплодием определялась размером ЭКЯ, наличием рецидивирующей формы эндометриоза, исходным уровнем гормонов ФСГ, ингибина В и АМГ (рис. 1).
Удельный вес эмпирической терапии у пациенток с односторонними ЭКЯ составил 22,4% (11/49), с двусторонними — 16,7% (2/12) (χ2 = 0,19; р = 0,661). Среди пациенток с ЭКЯ менее 3 см удельный вес больных, проводивших эмпирическую терапию (11/30), не имел статистически значимых различий в сравнении с комбинированным двухэтапным лечением (19/30) (χ2 = 0,43; р = 0,510).
Эффективность лечения в группах оценивалась по частоте наступления беременности в течение 6 месяцев после завершения эмпирической терапии (интервал был продиктован необходимостью более активной тактики ведения с учетом снижения овариального резерва и возраста женщин), в течение 12 месяцев после окончания комбинированного лечения. Выполнен многосторонний анализ частоты наступления беременности (ЧНБ) у инфертильных пациенток с ЭКЯ в зависимости от дифференцированной тактики ведения данного контингента больных, распространенности эндометриоза, размера ЭКЯ, а также от исходов лечения.
Кумулятивная ЧНБ в течение 6 месяцев после консервативного лечения составила 46,2% (6/13) случаев (рис. 2): спонтанная беременность наступила у 4 пациенток и 2 пациенток, сохраняющих инфертильность в течение 6 месяцев после консервативного лечения, диагностирована беременность после проведения одного цикла экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Двухэтапное лечение (хирургическое лечение с последующей гормональной терапией) проводилось пациенткам 2-й группы. Хирургическое лечение с гистологической верификацией диагноза выполнено в объеме односторонней и двусторонней цистэктомии, деструкции поверхностных очагов эндометриоза на контрлатеральном яичнике и очагов эндометриоза на тазовой брюшине. В соответствии с рекомендациями ведения больных с бесплодием оценивалось состояние полости матки и эндометрия при проведении гистероскопии с биопсией эндометрия, для уточнения проходимости маточных труб выполнялась хромогидротубация.
Послеоперационная гормональная терапия, в соответствии с позицией международного общества по эндометриозу (World Endometriosis Society, WES, 2013), целесообразна для профилактики рецидивов эндометриоза, не имея преимуществ в лечении бесплодия.
Кумулятивная ЧНБ у прооперированных пациенток через 12 месяцев после комбинированного лечения составила 45,8% (22/48) случаев (рис. 2): спонтанная беременность наступила у 14 пациенток и у 8 из 21 пациентки, направленных на проведение ЭКО, что не имело различий с 1-й группой (χ2 = 0,36; р = 0,549).
Полученные результаты, относительно частоты наступления беременности в зависимости от тактики ведения, согласуются с данными некоторых исследователей, согласно которым кумулятивная ЧНБ (включая вспомогательные репродуктивные технологии) в течение 1 года после оперативного лечения ЭКЯ и у больных с эндометриомами до 2 см без оперативных вмешательств на яичниках в анамнезе составила 58,5% и 40% соответственно [22].
В работах некоторых исследователей восстановление фертильности при эндометриозе яичников зависит от тяжести эндометриоза [1], согласно данным других исследований такая зависимость не прослеживается [23, 24]. По результатам наших данных, в зависимости от распространенности эндометриоза кумулятивная ЧНБ не имела существенных различий: среди пациенток с односторонними эндометриомами (n = 49) она составила 23/46,9% случаев, у пациенток с двусторонними ЭКЯ (n = 12) — 5/41,7% случаев (χ2 = 0,30; р = 0,585). Не исключено, что отсутствие различий объясняется доминированием числа больных с односторонними эндометриомами.
В зависимости от размеров односторонней ЭКЯ кумулятивная ЧНБ у пациенток с эндометриомами менее 3 см (n = 30) в сравнении с эндометриомами более 3 см (n = 19) не имела различий, составив 14/46,7% и 9/47,4% случаев соответственно (χ2 = 0,00; р = 0,962). ЧНБ среди пациенток с эндометриомами менее 3 см после завершения эмпирической терапии уступала эффективности комбинированного лечения, составив 6/14 и 8/14 случаев соответственно (χ2 = 1,29; р = 0,256). Не исключено влияние сниженного овариального резерва и преобладания рецидивирующей формы ЭКЯ на показатель ЧНБ при назначении эмпирической терапии (р < 0,05). Сравнительный анализ ЧНБ у прооперированных пациенток в зависимости от размера эндометриомы (19/30 пациенток с ЭКЯ менее 3 см и 19 пациенток с ЭКЯ более 3 см) не имел статистически значимых различий: 42% (8/19) и 47,4% (9/19) соответственно (χ2 = 0,11; р = 0,744). Отсутствие различий по ЧНБ в зависимости от размеров эндометриомы вытекает из ранее опубликованных нами данных [25]. Было доказано, что биохимические параметры овариального резерва (ФСГ, АМГ, ингибин В, активин А) инфертильных больных с первичными односторонними эндометриомами яичников, обследованных до хирургического лечения, не имеют статистически значимых различий в зависимости от размера эндометриомы в сравнении со здоровыми женщинами.
Применяемые на современном этапе методы лечения эндометриоза яичников позволяют осуществить репродуктивную функцию в 20–58,5% случаев [6, 7, 10]. По результатам нашего исследования у пациенток с ЭКЯ и бесплодием (1-я и 2-я группы), 80,3% (49/61) из которых имели односторонний процесс, кумулятивная ЧНБ составила 45,9% (28/61) случаев: спонтанная беременность — 64,3%/18 случаев, ЧНБ после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) — 35,7%/10 случаев (рис. 3).
.gif)
В зависимости от исходов восстановления фертильности после завершения терапии проведен анализ факторов (возраст, наличие рецидивирующей формы эндометриоза яичников, длительность бесплодия, уровень биохимических маркеров овариального резерва, размер ЭКЯ и распространенность эндометриоза), сопровождающих течение эндометриоза яичников, у пациенток с отсутствием беременности (табл.).
При отсутствии беременности у пациенток с эндометриозом яичников после лечения установлено преобладание женщин в возрасте старше 30 лет (в 2,8 раза), с рецидивирующей формой эндометриоза яичников (в 3,4 раза) (р < 0,05), в меньшей мере — при снижении овариального резерва (в 1,4 раза) и длительностью бесплодия более 5 лет (в 1,3 раза) (р > 0,05) в сравнении с пациентками с благоприятным исходом лечения. При сравнительном анализе исходов лечения в зависимости от распространенности эндометриоза отмечалось доминирование односторонних ЭКЯ в 1-й и 2-й группах: 82,1% и 75,6% случаев соответственно (χ2 = 0,37; р = 0,544). В зависимости от размера ЭКЯ у пациенток 1-й и 2-й групп исследования удельный вес эндометриомы размером менее 3 см составил 50% случаев и 48,5% случаев соответственно (χ2 = 0,01; р = 0,906).
В нашем исследовании проведена оценка отдаленных результатов лечения прооперированных пациенток (2-я группа) в отношении выявления рецидива эндометриоза после завершения терапии. По данным литературы, частота рецидивирования эндометриоидных кист яичников в течение 1–5 лет после хирургического лечения варьирует от 8% до 30% [26–29]. Частота возникновения рецидива у пациенток данной группы составила 6/12,5% случаев в течение 15 месяцев после завершения двухэтапной комбинированной терапии. Полученные результаты согласуются с данными ряда исследователей, в которых частота рецидива ЭКЯ колебалась от 11,5% до 12,7% в течение 12–18 месяцев наблюдения [28–30].
В некоторых исследованиях возникновение рецидива наблюдалось с одинаковой частотой как на ранее оперированном яичнике по поводу первичного эндометриоза, так и на интактном яичнике [23] и может зависеть от размера (увеличения) эндометриомы [30]. По нашим данным не установлено зависимости частоты возникновения рецидива от распространенности эндометриоза, размера эндометриомы, а также вовлечения в процесс интактного или ранее оперированного яичника по поводу первичного эндометриоза (р > 0,05), что требует дальнейшего наблюдения.
Литература
Т. В. Клинышкова*, 1, доктор медицинских наук, профессор
О. Н. Перфильева**
Н. Б. Фролова***, кандидат медицинских наук
* ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск
** ООО «Клиника доктора Шаталовой. Гинекологическая эндокринология и репродукция», Омск
*** НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Омск-Пассажирский», Омск