Хронический гломерулонефрит (ХГН) — это гетерогенная группа гломерулопатий, различных по морфологическим, клиническим и иммунологическим вариантам, характеризующихся прогрессирующим течением с развитием склероза гломерул с последующим тубуло-интерстициальным склерозом и частым исходом в хроническую почечную недостаточность (ХПН). ХГН является одной из центральных проблем нефрологии, что связано с тяжестью течения заболевания, вовлечением многочисленных патофизиологических механизмов, обусловливающих общее страдание организма [1].
В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в терапии ХГН, в том числе и у детей, однако в большом проценте случаев не удается добиться стойкой ремиссии заболевания, замедлить темпы его прогрессирования в терминальную стадию ХПН (тХПН). Особенно тяжелым течением отличаются варианты ХГН, протекающие с нефротическим синдромом (НС), резистентным к глюкокортикоидной терапии. Наибольший вклад в прогрессирование этих вариантов ХГН вносит высокая протеинурия, приводящая к деструкции эпителия канальцев нефронов и их гибели, и гиперлипидемия, способствующая атеросклеротическому поражению стенки сосудов, в том числе и почечных. Присоединение артериальной гипертензии усугубляет тяжесть течения заболевания и ускоряет темпы прогрессирования в тХПН [1, 2].
Все это обусловливает высокий процент детей с ХГН в структуре тХПН. По данным Российского регистра детей с ХПН, доля детей с ХГН в структуре ХПН составляет 12%, а среди детей с тХПН — 22,6% [3, 4].
Еще одной важной проблемой является возможность возврата ХГН в пересаженную почку. Частота рецидивирования ХГН в трансплантате во многом зависит от морфологического варианта ХГН и его активности. Наиболее часто у детей рецидивирует фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) [1, 5-8].
В настоящей статье представлены данные по результатам пересадок почки детям с ХГН, выполненных в отделении по пересадке почки Российской детской клинической больницы за период с 1990 по 2005 годы.
Цель исследования — оценить функцию и выживаемость почечного трансплантата у детей с ХГН и влияние на них рецидива основного заболевания.
Материалы и методы
В исследование были включены 330 детей (168 мальчиков и 162 девочки) в возрасте от 6 до 18 лет. Этим детям была выполнена 361 операция пересадки почки: 305 первых, 52 — вторых и 4 — третьих.
Дети были разделены на группы в зависимости от заболевания, приведшего к формированию терминальной ХПН.
В большинстве случаев диагноз ХГН был поставлен на основании клинико-лабораторных данных, биопсия собственных почек проведена только у части пациентов, но даже при этом конкретная морфологическая форма ХГН не всегда могла быть определена. Поэтому анализ проводился без разделения ХГН на морфологические подгруппы (исключение составили 14 пациентов с ФСГС).
Всем детям проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование, включающее определение суточной протеинурии, скорости клубочковой фильтрации, УЗИ и рентгенологические данные, а также морфологическое исследование биоптатов собственных почек и трансплантатов. Обследование проводилось как до пересадки почки, так и в ранние (через 2 месяца) и отдаленные сроки (через 1, 2, 3 года) после пересадки.
Результаты
ХГН явился причиной развития тХПН у 21,8% пациентов (табл. 1). В структуре причин тХПН это была вторая по численности группа. Помимо ХГН наибольшее число больных с тХПН составили группы с врожденной гипоплазией почек (34,6%) и врожденной урологической патологией (20,6%).
Ухудшение функции трансплантата выявлялось у 31 ребенка с ХГН (43% от численности группы больных с ХГН). Причинами нарушения функционирования трансплантата были: рецидив ХГН — у 14 детей (45,2%), хроническая трансплантационная нефропатия — у 8 (25,8%), отказ от терапии — у 5 (16,1%), острое отторжение трансплантата — у 3 (9,7%), цитомегаловирусная инфекция — у 1 ребенка (3,2%).
В целом в группе детей с ХГН рецидив основного заболевания в пересаженной почке имел место у 19 пациентов (23,7% от численности всей группы детей с ХГН). Причем чаще всего (в 14 случаях) наблюдалось раннее (до одного месяца после операции) развитие рецидива. Клинически он характеризовался НС с высокой (до 9 г в сутки) протеинурией. Ответ на терапию рецидива был получен только у двух детей.
У двух детей мы наблюдали развитие возврата в отдаленные сроки — через один и три года после операции. Оба случая характеризовались НС, резистентным к терапии.
Еще у трех детей возврат гломерулонефрита в трансплантате был морфологической находкой при плановой биопсии и не сопровождался ни клиническими проявлениями, ни лабораторными изменениями. Рецидивы были выявлены рано — на первом году после операции и, несмотря на отсутствие терапии, все трансплантаты длительно хорошо функционировали.
Оценка связи клинико-лабораторных проявлений заболевания в собственных почках с рецидивом в трансплантате показала, что ни гематурия, ни артериальная гипертензия, наблюдавшиеся при развитии заболевания в собственных почках, не являются достоверными факторами риска рецидивирования болезни при последующей пересадке почки. Достоверная связь рецидива ХГН в трансплантате определялась только с НС. При этом не у всех детей с НС возникал рецидив, но у всех детей, у которых наблюдался возврат ХГН в трансплантате, при развитии заболевания в собственных почках был НС (табл. 2).
Была выявлена прямая корреляция между развитием рецидива ХГН в трансплантате и исходной протеинурией: чем выше был уровень протеинурии при течении заболевания в собственных почках, тем чаще отмечался его рецидив в трансплантате (R = 0,60, t = 5,7). Особенно часто рецидив отмечался в группе детей (19 пациентов) с исходным уровнем протеинурии более 6 г/сутки — 12 рецидивов (63%). В группе детей с исходным уровнем протеинурии менее 6 г/сутки (41 пациент) выявлено всего четыре случая рецидива (9,8%), причем у двоих из них отмечались только морфологические изменения без каких-либо клинико-лабораторных признаков возврата заболевания. Математически вероятность возникновения рецидива значительно выше при протеинурии более 6 г/сутки (от 41% до 82%), тогда как при протеинурии менее 6 г/сут этот диапазон составляет 4-22%.
У детей с рецидивом при развитии заболевания в собственных почках уровень протеинурии был более чем в 2 раза выше, чем у детей без рецидива (6014,0 ± 3094,7 и 2683,8 ± 2037,1 мг/сутки соответственно, р = 0,0023). Достоверно различался в этих группах и уровень протеинурии после пересадки почки, причем как в раннем послеоперационном периоде — через 2 месяца после пересадки (2831,3 ± 2710,8 и 107,1 ± 183,5 мг/сутки соответственно, р = 0,0016), так и в отдаленном после-операционном периоде — через 1 год (1796,2 ± 2044,2 и 116,9 ± 324,9 мг/сутки соответственно, р = 0,027). Появление протеинурии после пересадки было первым и самым ранним признаком развития возврата заболевания.
Таким образом, между развитием рецидива и уровнем протеинурии в раннем послеоперационном периоде существует прямая положительная корреляция. Более того, если у детей с протеинурией менее 1 г/сутки из 59 случаев рецидив имел место только в 7 (11,9%), то среди 12 больных с уровнем протеинурии в раннем послеоперационном периоде более 2,5 г/сутки рецидив был у всех (100%).
Функциональное состояние трансплантатов через 2 месяца после пересадки существенно не отличалось у больных с рецидивом и без рецидива ХГН: у пациентов с рецидивом креатинин сыворотки составил 110,5 ± 24,7 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации — 69,3 ± 53,3 мл/мин; у пациентов без рецидива — 107,3 ± 28,7 и 75,0 ± 37,5 соответственно.
При сравнении уровня выживаемости трансплантатов у детей с рецидивом и без рецидива гломерулонефрита было установлено, что достоверные различия в показателях появляются уже через 1 год после операции (76% и 98% соответственно, р
Морфологическое исследование биоптатов собственных почек было проведено у 35 больных (табл. 3). При анализе рецидивирования гломерулонефрита было установлено, что у детей с ФСГС из 15 трансплантаций рецидив развился после 8 (53%). Не было ни одного рецидива ни у одного из 5 детей с мезангио-капиллярным гломерулонефритом, также как и у 4 детей с экстракапиллярным гломерулонефритом. У детей с мезангиопролиферативным гломерулонефритом рецидив развился у 3 из 6 (50%).
В тех же случаях, когда в биоптатах определялся только нефросклероз и морфологическая форма болезни осталась неизвестной, возвратов также было 3 из 6. Именно эти 3 рецидива были случайно выявленными морфологическими без клинических проявлений: 2 мезангио-пролиферативных (МзПГН) и 1 мезангиокапиллярный ГН (МзКГН).
Группа детей с ФСГС была самой многочисленной, что дало возможность провести более детальный анализ. У детей с ФСГС возврат заболевания развился в 53% случаев. Во всех случаях признаки рецидива появлялись очень рано: протеинурия регистрировалась с первых дней восстановления диуреза и быстро достигала высоких цифр — от 5 до 9 г/сутки. Терапия рецидива была успешной только у 2 больных, у остальных функция трансплантата прекратилась в течение последующих 2 лет.
В начале заболевания уровень протеинурии был высоким у всех детей: у пациентов, развивших впоследствии рецидив, — 6881,6 ± 2523,1 мг/сутки; у детей без рецидива — 5748,0 ± 1907,2 мг/сутки (р > 0,05). Иная картина наблюдалась после трансплантации. В группе детей с возвратом уровень протеинурии был высоким как в раннем (3514,6 ± 2189,0 мг/сут), так и в отдаленном послеоперационном периоде (через 1 год — 2153,3 ± 1225,8 мг/сутки), тогда как у детей без возврата болезни белок в моче не определялся совсем в течение всего периода наблюдения.
Выявились достоверные различия между группами по возрасту манифестации заболевания. Все дети, у которых в дальнейшем развился возврат ФСГС в трансплантате, заболели в возрасте старше 6 лет (в среднем в 8,8 ± 2,0), средний возраст начала заболевания у детей без рецидива составил 4,2 ± 2,1 года (p = 0,0008). Также достоверным оказалось различие в длительности болезни до формирования терминальной ХПН. В группе детей без рецидива заболевание в среднем длилось 6 лет (71,0 ± 36,9 месяца), а с рецидивом — 3 года (37,2 ± 13,7 месяца, p = 0,0310).
При сравнении функции пересаженных почек обнаружилось, что уже через 2 месяца после пересадки у детей с рецидивом ФСГС наблюдается некоторое повышение уровня креатинина (114,0 ± 46,3 мкмоль/л против 77,6 ± 23,0 мкмоль/л у детей без рецидива, p = 0,0826) и снижение скорости клубочковой фильтрации (70,1 ± 27,0 мл/мин против 95,6 ± 37,7 мл/мин соответственно, p = 0,1521).
Выживаемость трансплантатов у детей с рецидивом ФСГС через один год после пересадки была уже значительно ниже, чем у детей без рецидива, — 71% и 100% соответственно, через два года — 43% и 83% соответственно. В последующие годы эта тенденция нарастала.
Выводы
ХГН является одной из основных причин тХПН у детей. Доля ХГН в этиологической структуре тХПН составляет более 20%. Рецидив ХГН в трансплантате является причиной нарушения его функционирования почти в 50% случаев. Другими значимыми причинами являются хроническая трансплантационная нефропатия (25,8%) и отказ от терапии (16,1%). Маркерами высокого риска возврата ХГН в трансплантате являются НС и высокая протеинурия (более 6 г/сутки) при развитии заболевания в собственных почках. Наличие ФСГС значительно повышает риск развития рецидива в трансплантате, который выявляется у 53% детей после пересадки. При ФСГС маркерами высокого риска рецидива являются возраст ребенка в момент возникновения болезни старше 6 лет и быстрые темпы прогрессирования болезни до тХПН. Ранним признаком развития в трансплантате рецидива основного заболевания после пересадки почки у ребенка с ХГН является появление высокой протеинурии (более 2,5 г/сутки). Рецидивирование ХГН в почечном аллотрансплантате приводит к снижению функции и сокращению сроков его выживаемости, особенно при рецидиве ФСГС.
Литература
Хасабов Н. Н., Малкоч А. В. Современные представления о гломерулонефритах / Нефрология детского возраста (под ред. В. А. Таболина и др.) / Практическое руководство по детским болезням (под ред. В. Ф. Коколиной и А. Г. Румянцева). М.: ИД Медпрактика-М, 2005, т. VI, с. 306-390. Папаян А. В., Савенкова Н. Д. Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. СПб: «Сотис». 1997, с. 347-426, 637-690. Молчанова Е. А., Валов А. Л. Причины хронической почечной недостаточности у детей в России / Современные проблемы стационарной помощи детям. Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию РДКБ. 25 ноября 2005 года, Москва. С. 64. Молчанова Е. А. О состоянии заместительной почечной терапии детей с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 2000-2003 гг. (По данным Российского регистра детей с ХПН) // Нефрология и диализ. 2005, т. 7, № 3, с. 278. Floege J. Recurrent glomerulonephritis following renal transplantation: an update // Nephrol Dial Transplant. 2003, v. 18, p. 1260-1265. Ghiggeri G. M., Carraro M., Vincenti F. Recurrent focal glomerulosclerosis in the era of genetics of podocyte proteins: theory and therapy // Nephrol Dial Transplant. 2004, v. 19 (5), p. 1036-1040. Hariharan S., Savin V. J. Recurrent and de novo disease after renal transplantation: a report from Renal Allograft Disease Registry // Pediatr Transplant. 2004, v. 8 (4), p. 349-350. Newstead C. G. Recurrent disease in renal transplants // Nephrol Dial Transplant. 2003, v. 18 (suppl 6), p. 68-74. Распределение детей с тХПН в зависимости от основного заболевания
Рецидивирование ХГН у детей с различными морфологическими формами поражения почек
Е. А. Молчанова*, кандидат медицинских наук
А. В. Малкоч**, кандидат медицинских наук, доцент
Е. В. Неудахин***, доктор медицинских наук, профессор
*Российская детская клиническая больница, **РМАПО, ***РГМУ, Москва