Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является действенной мерой сохранения здоровья женщин зрелого возраста [1, 2]. Решение о проведении МГТ должно приниматься хорошо информированной женщиной при участии гинеколога и других специалистов, среди которых важная роль отводится терапевту [3].
К моменту начала перименопаузы женщина может иметь хронические заболевания, и возрастная гормональная перестройка способна отразиться на их течении, а также спровоцировать манифестацию новых патологий. Сведения относительно влияния МГТ на течение внутренних болезней носят разрозненный характер и не всегда доступны терапевтам и врачам общей практики. Для того чтобы в какой-то мере восполнить этот пробел, мы сочли целесообразным осветить данные литературы касательно применения МГТ при отдельных заболеваниях терапевтического профиля.
Постменопаузальный остеопороз (ОП) — одно из немногих заболеваний, при котором благотворное влияние МГТ неоспоримо [3]. В возрасте 50–60 лет, или в течение 10 лет после наступления менопаузы («терапевтическое окно»), преимущества МГТ с наибольшей вероятностью перевешивают какой-либо риск, а потому МГТ в этих временных рамках может рассматриваться в качестве терапии первой линии ОП [4]. МГТ снижает частоту всех видов переломов, включая переломы позвонков и бедра, причем даже у женщин, не имеющих высокого риска переломов [5]. Несмотря на то, что эффективность МГТ тем выше, чем ближе ее старт к срокам начала менопаузы, она способна предотвращать переломы в любом возрасте, то есть и в более старших группах [6]. Однако в возрасте 60–70 лет серьезно возрастают риски, связанные с МГТ [7].
В менопаузальном периоде существеннее возрастает частота развития остеоартроза (ОА), а само заболевание характеризуется менее благоприятным клиническим течением [8]. Экспериментальные [9] и клинические [10] данные указывают на наличие у эстрогенов четкого и многопланового хондропротективного эффекта [11]. Назначение эстроген-гестагенной МГТ женщинам с ОА приводит к купированию или снижению болевого синдрома, замедлению прогрессирования заболевания [11, 12]. Причем этот эффект более отчетлив для коленных суставов, чем тазобедренных [12]. Убедительным свидетельством позитивного влияния МГТ на течение ОА являются данные крупного эпидемиологического исследования, показавшие снижение на 45% операций на суставах у женщин, принимавших МГТ [13].
Распространенность ревматоидного артрита (РА), также как и ОА, повышается в постменопаузе, однако влияние МГТ на его течение не столь однозначно [14, 15]. Несмотря на то, что пока не получено достоверных сведений о позитивном влиянии МГТ на течение РА, существует устойчивое мнение, что применение этого лечения при данном заболевании вполне оправдано. Указывается, что МГТ не только предотвращает снижение минеральной плотности костей, но и улучшает при РА трофику мышц, связочного аппарата, деятельность центральной нервной системы, что приводит к повышению скорости психомоторных реакций, нормализации центральной интеграции поступающих извне сенсорных импульсов (улучшается координация движений, снижается риск падений) и нормализации общего самочувствия пациенток [15].
Системная красная волчанка (СКВ) и средства, используемые для ее терапии (глюкокортикоиды, циклофосфамид и др.), могут обусловить раннюю менопаузу [16], что в сочетании с множеством других факторов делает женщину с СКВ особо подверженной ОП [16, 17]. В этих условиях назначение МГТ выглядит, казалось бы, оправданным [18]. Однако следует учитывать, что МГТ при СКВ может увеличить сердечно-сосудистые риски и вероятность венозных тромбоэмболических осложнений. Поэтому МГТ, особенно пероральные эстрогены, не следует назначать женщинам с активной стадией болезни и при наличии антифосфолипидных антител. МГТ рекомендуется использовать только у пациенток вне активной стадии болезни, а чтобы снизить ее влияние на свертываемость крови, эстрогенный компонент МГТ рекомендуется вводить трансдермально [14].
Указывается, что у женщин с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в пре- и менопаузальном периодах обострение заболевания длится дольше и протекает тяжелее, чем у женщин вне менопаузы. С менопаузой связано ухудшение мукоцилиарного клиренса, мукостаз в бронхах, угнетение клеточного и гуморального иммунитета, способствующее колонизации дыхательных путей микроорганизмами [19]. МГТ в этих случаях обеспечивает улучшение течения ХОБЛ. Показано, что комбинированная МГТ, включающая эстрадиол-17β (Э17β) 2 мг и дидрогестерон 10 мг, у женщин с ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом (СД) снижает содержание провоспалительных цитокинов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости и в сыворотке крови. МГТ оказывает благоприятное влияние на адаптивный иммунитет за счет нормализации иммуноглобулинов разных классов [20].
Несмотря на большое количество исследований, не совсем ясно, почему бронхиальная астма (БА) возникает чаще у женщин и в чем причина такого феномена, как «поздняя БА» [21]. Менопаузальная БА часто характеризуется более тяжелым течением и плохим ответом на лечение [22, 23].
Считается, что эстрогены (особенно синтетические) способны ухудшить течение БА [24, 25], тогда как комбинированная МГТ с включением в схему прогестагенов риск БА не повышает [26]. Поэтому при БА рекомендуется применять натуральные эстрогены с обязательной комбинацией их с прогестагенами. Как показано на примере использования у женщин с БА комбинации Э17β + дидрогестерон, такой подход вполне оправдан. МГТ в этом режиме не только хорошо переносится, но и способствует предупреждению обострений БА, уменьшению дозы ингаляционных и системных глюкокортикостероидов [27].
К абсолютным противопоказаниям МГТ относятся острые гепатиты и опухоли печени [1]. Что касается хронических заболеваний печени, то под контролем показателей ее функции МГТ при них считается вполне допустимой [28].
Из всех патогенетических типов повреждений печени (цитолитический, холестатических, фибротический и сосудистый) для МГТ более характерен холестатический. Считают, что холестаз в большей мере провоцирует эстрогенный компонент МГТ, принимаемый перорально [29]. С другой стороны, при вирусном гепатите С тот же эстрогенный компонент оказывает антифибротическое действие, а потому применение МГТ при этой патологии может оказать позитивный эффект [30, 31].
Холестаз возникает не у всех женщин, и его можно избежать. В частности, путем параллельного назначения с МГТ препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Показано, что «подключение» к циклической МГТ препарата УДХК (в дозе 8 мг/кг массы тела) не только предотвращает отрицательное влияние гормональных средств на печень, но и дает женщинам, получавшим такую схему лечения в течение года, дополнительные преимущества. Комбинированное применение МГТ и УДХК приводило к выраженной положительной динамике в липидном спектре, нормализации печеночных показателей, включая УЗИ-параметры, обеспечивало устойчивую тенденцию к снижению массы тела и, как результат, значимое улучшение основных шкал, характеризующих качество жизни [32].
При прочих равных условиях назначение парентеральных форм препаратов (особенно эстрогенного компонента), несомненно, более предпочтительно для печени, чем пероральный прием [33]. В этих случаях удается избежать эффекта «первичного прохождения» через печень [14] и, следовательно, уменьшить эстрогенную «нагрузку» на гепатоциты [34].
При назначении МГТ врачи должны помнить об увеличении риска развития у женщин желчекаменной болезни (ЖКБ) [35, 36]. Согласно данным ведущих отечественных гастроэнтерологов, ее применение увеличивает риск развития ЖКБ в 3,7 раза [37]. Важно подчеркнуть, что риск ЖКБ ощутимо ниже при трансдермальном способе использования эстрогенного компонента МГТ [14].
В настоящее время показания к медикаментозной или хирургической профилактике камнеобразования в период МГТ отсутствуют [35], а сама ЖКБ является относительным, а не абсолютным противопоказанием для ее проведения [1].
Биодоступность компонентов МГТ при пероральном приеме во многом зависит от их абсорбции в тонкой кишке и первичного метаболизма в слизистой оболочке кишечника [28]. При заболеваниях кишечника возможно неполное всасывание препарата, а потому для достижения клинического эффекта могут потребоваться более высокие дозы. Пациентки иногда могут не отвечать на пероральную МГТ [38]. В таких случаях более предпочтительным считается трансдермальный путь введения препаратов МГТ, в частности при болезни Крона [14].
Эстрогены вызывают вазодилатацию и снижение артериального давления (АД) посредством влияния на синтез оксида азота, а также стимулируя открытие кальциевых каналов в клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов [39, 40]. Кроме того, эстрогены являются естественными ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента [41], их снижение способствует повышению тонуса симпатической нервной системы [42].
Дефицит эндогенного прогестерона также вносит свой вклад в формирование артериальной гипертензии (АГ). Прогестерон обладает свойством снижать тонус артериол, уменьшать реабсорбцию ионов натрия в почках, блокировать медленные кальциевые каналы [41]. Прогестерон рассматривают в качестве естественного антагониста альдостерона, который обладает высоким сродством к минералокортикоидным рецепторам, широко представленным в жировой ткани [43].
Имеется положительный опыт использования при АГ комбинации Э17β 1 мг и дидрогестерона 10 мг в циклическом режиме [44] и комбинации Э17β 1 мг и дроспиренона 2 мг в непрерывном режиме [42, 45, 46].
Учитывая, что пероральный прием эстрогенов иногда способен за счет первичного пассажа через печень активировать ренин-ангиотензивную систему, этот способ доставки эстрогенов не рекомендуется использовать у женщин с АД выше 170/100 мм рт. ст. В таких случаях отдается предпочтение трансдермальным формам эстрогенов [1]. Этот способ более безопасен и весьма при этом эффективен. В частности, результаты суточного мониторирования АД в рандомизированном двойном слепом исследовании убедительно показали, что трансдермальный эстрадиол снижает уровень систолического и диастолического АД и способствует восстановлению нормальной амплитуды циркадного ритма АД у женщин с умеренной АГ [47].
МГТ способна устранять возникающие в менопаузальном переходе обменные и вегетативные сдвиги и корректировать начинающиеся изменения со стороны сердечно-сосудистой системы [48]. С помощью сцинтиграфических методик показано, что МГТ улучшает микроциркуляцию и метаболизм миокарда [49].
Доказано, что терапия эстрогенами может оказывать кардиопротективное действие, если она начата в период, близкий ко времени наступления менопаузы [50], и может причинять вред, если она начата более чем через 10 лет после менопаузы [51]. Поэтому не рекомендуется с целью первичной профилактики ишемической болезни сердца начинать МГТ в возрасте старше 60 лет [2]. При комбинированной терапии (эстрогены + прогестагены) в сравнении с монотерапией эстрогенами кардиопротективные эффекты выглядят скромнее, но демонстрируют сходную тенденцию [1].
Считается, что вклад МГТ в снижение смертности у женщин существенно выше, чем применение гиполипидемических средств и ацетилсалициловой кислоты [43].
Одной из причин инфекций мочевых путей (ИМП) у женщин в пре- и постменопаузе является дефицит эстрогенов и связанная с ним урогенитальная атрофия [52], проявления которой принято объединять в генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС) [1]. ГУМС такой же характерный признак климакса, как и приливы жара [53]. Разница состоит в том, что приливы со временем могут постепенно исчезнуть, тогда как проявления ГУМС без лечения неуклонно прогрессируют [54].
Применению локальных эстрогенов отводят ведущую роль в профилактике рецидивирующей ИМП у женщин в постменопаузе [55]. Эстрогены обеспечивают снижение рН влагалища, тем самым способствуя нормализации микрофлоры, и предотвращают рецидивы ИМП [56]. Рекомендуется использовать вагинальные эстрогены столь продолжительно, сколько это будет необходимо для снижения симптомов, поскольку они крайне редко вызывают неблагоприятные эффекты [55]. Причем препараты эстриола можно назначать и в возрасте старше 60 лет [1].
Патология щитовидной железы (ЩЖ) — одна из самых частых у женщин в пери- и постменопаузе [57], и нарушение ее функции ассоциировано с клинически менее благоприятным течением климакса [58–60].
Однако ни нарушения функции, ни наличие узлов в ЩЖ не являются противопоказанием к назначению МГТ. Все определяется конкретной клинической ситуацией.
При гипотиреозе необходимо учитывать, что терапия эстрогенами способствует увеличению содержания тироксинсвязывающего глобулина и уменьшению концентрации свободных фракций тиреоидных гормонов, а потому МГТ может привести к декомпенсации гипотиреоза и потребовать коррекции дозы L-тироксина в сторону увеличения [14]. При тиреотоксикозе МГТ может проводиться при легкой и средней тяжести заболевания, но после достижения эутиреоза. При хирургическом лечении тиреотоксических зобов МГТ может назначаться после операции [60].
Имеющиеся данные литературы дают основания считать, что у женщин с эутиреоидным узловым зобом ни монотерапия эстрогенами [61], ни комбинированная МГТ (Э17β 1 мг + дроспиренон 2 мг) [62] не оказывают отрицательного влияние на ЩЖ. Вместе с тем МГТ в этих случаях может способствовать повышению минеральной плотности костной ткани как в трабекулярных, так и в кортикальных костных структурах [63], что весьма актуально для женщин с патологией ЩЖ.
В настоящее время СД не является противопоказанием к МГТ, а общие рекомендации к использованию МГТ у данной категории женщин не отличаются от таковых для здоровых сверстниц [64]. Перед началом МГТ необходимо добиваться достижения компенсации СД, в противном случае можно нивелировать положительное влияние этой терапии, в том числе эстрогенов, на сердечно-сосудистую систему [65].
При СД чаще, чем обычно, возникает необходимость прибегать вместо перорального к трансдермальному способу доставки эстрогенов (для минимизации рисков), а также к более активному использованию местных (интравагинальных) форм эстрогенов [60].
Другой особенностью МГТ у больных СД является необходимость тщательного выбора прогестагенного компонента. Предпочтение отдается метаболически нейтральным прогестагенам — микронизированному прогестерону, дидрогестерону, дроспиренону, тогда как другие прогестагены, обладая остаточными андрогенными и/или глюкортикоидными эффектами, могут противодействовать повышению холестерина липопротеидов высокой плотности и усугублять инсулинорезистентность [1].
В последние годы получены доказательства того, что МГТ не только не провоцирует дополнительный набор массы тела, но даже способна его предотвращать [66]. Накопление абдоминальной жировой массы в менопаузальном периоде ослабляется на фоне терапии эстрогенами, при этом уменьшается общая жировая масса, улучшается чувствительность к инсулину и снижается частота развития СД 2 типа [2]. Как и у больных СД 2 типа, при ожирении (ОЖ) предпочтение отдается трансдермальным формам эстрогенов [67]. Этот способ введения эстрогенов предотвращает повышение уровней в крови триглицеридов и С-реактивного белка, а также способствует снижению инсулинорезистентности [68].
При ОЖ нежелательно назначать препараты с остаточной андрогенной и глюкокортикоидной активностью [64], предпочтение также, как и при СД 2 типа, отдается метаболически нейтральным прогестагенам — дидрогестерону, микронизированному прогестерону и дроспиренону [64, 65]. Включение последнего в комбинированную МГТ при ОЖ выглядит особенно привлекательным из-за наличия у дроспиренона четкого антиминералокортикоидного эффекта [1], способствующего снижению АД и выраженности абдоминального ОЖ [69]. Длительное (от 4,8 до 5,7 года) включение этого прогестагена в непрерывную комбинированную (Э17β 1 мг + дроспиренон 2 мг) МГТ у женщин с ранней постменопаузой наряду с уменьшением выраженности абдоминального ОЖ способствовало улучшению углеводного обмена, снижению инсулинорезистентности и вероятности новых случаев СД 2 типа [70].
МГТ пациенткам с индексом массы тела более 40 кг/м2 не проводится до тех пор, пока масса тела не будет снижена на 10% от исходной [64]. Однако, как показывает наш клинический опыт, эта категория женщин далеко не всегда проявляет достаточных усилий по соблюдению диеты и других рекомендаций врача и, в большей части, относится к категории так называемых «едоков-демагогов» [143], что ограничивает применение у них МГТ.
Таким образом, при рациональном подборе МГТ может успешно использоваться практически при всех заболеваниях терапевтического профиля. При этом важно придерживаться международных [2] и отечественных [1] ключевых документов, регламентирующих проведение МГТ у женщин зрелого возраста.
Литература
И. В. Мадянов*, 1, доктор медицинских наук, профессор
Т. С. Мадянова**
* ГАУ ДПО ИУВ МЗ ЧР, Чебоксары
** ООО МЦ «Айболит М», Чебоксары