Сон — особое генетически детерминированное состояние организма человека и теплокровных животных (млекопитающих и птиц), характеризующееся закономерной последовательной сменой определенных полиграфических картин в виде циклов, фаз и стадий [1]. Известно, что интрасомнические расстройства в виде синдрома обструктивного апноэ во сне (СОАС) часто встречаются у больных соматической патологией, при этом авторы отмечают четкую зависимость между сонным апноэ, дневной сонливостью, хроническим воспалением, резистентностью к инсулину и атерогенными заболеваниями [2-4]. В свою очередь, СОАС является фактором риска для развития метаболического синдрома (МС) [5, 6]. Ряд авторов отмечает, что уровни триглицеридов и мочевой кислоты крови значительно выше у пациентов с МС, страдающих обструктивными сонными апноэ [7]. Расстройства дыхания во время сна у лиц с МС повышают риск развития тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Нарушения дыхания во сне занимают настолько значительное место в симптоматике МС, что ряд исследователей предлагает расширить рамки МС, включив в него СОАС [8].
Сон представляет собой сложно организованный в нейрофизиологическом и нейрохимическом отношении процесс, жизненно необходимый для организма, он несет важные адаптивные функции, так как чутко реагирует на изменения характера бодрствования и параметров окружающей среды. Структура сна находится в определенной связи с интенсивностью и характером эндогенных или экзогенных стрессогенных влияний [9]. Под адаптивной функцией сна следует понимать такую организацию сна (поведенческую, нейрофизиологическую и биохимическую), которая в последующий за сном период бодрствования обеспечивает человеку возможность активной деятельности в различных функциональных состояниях [10]. Нарушения цикла бодрствование-сон, диссомния (инсомния, дневная сонливость) могут быть вторичны по отношению к соматической или психогенной патологии (тревожным и депрессивным расстройствам), но в то же время могут играть и значительную роль в патогенезе соматической болезни и метаболической дисрегуляции [11, 12]. Известно, что особые вегетативные соотношения в период сна могут служить фактором риска развития или существенно изменять картину различных заболеваний, в том числе и ассоциированных с МС [13].
Основная проблема при лечении нарушений сна, в частности инсомнии, при МС заключается в провокации традиционно применяемыми препаратами бензодиазепинового ряда СОАС [14-16]. Это действие связано с их депрессивным влиянием на дыхательные центры ствола мозга. Также данные препараты обладают миорелаксирующими свойствами, что приводит к нарушению координации физической активности мышц-дилататоров верхних дыхательных путей и диафрагмы [17]. Данные препараты противопоказаны пациентам с подозрением на наличие синдрома апноэ во сне. В связи с этим изучение сна, выявление диссомнических расстройств у больных МС является актуальным с точки зрения подходов к комплексной терапии указанных состояний.
В настоящее время для лечения психовегетативных нарушений широко используются препараты, относящиеся к классу антидепрессантов — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Доказана высокая биологическая значимость серотонина для эмоциональной сферы, когнитивных, поведенческих процессов, в том числе пищевого поведения, контроля боли. Показано его влияние на цикл сон-бодрствование, в частности, повышение представленности медленноволнового сна, у пациентов с апноэ во сне [18]. В связи с этим применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина может быть эффективно для коррекции проявлений МС.
Таким образом, анализируя данные литературы, можно отметить, что при патологических состояниях, включенных в МС, наибольший научный и клинический интерес исследователей вызывала проблема расстройства дыхания во сне. При этом изучению организации цикла бодрствование-сон, в том числе диссомническим расстройствам, не было уделено достаточного внимания, отсутствовала комплексная оценка нарушений сна — как патологических событий, так и расстройств архитектуры сна при МС. Исходя из вышеизложенного, можно констатировать, что изучение МС в аспекте сомнологии является крайне актуальным, так как позволит выявить и уточнить патогенетические вопросы данного заболевания и разработать адекватные методы его лечения.
Целью нашего исследования являлось определение клинической и патогенетической роли нарушений сна у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями (ХЦВЗ) на фоне коморбидных состояний и фармакотерапевтические подходы к их коррекции.
Исследование характера, выраженности и распространенности расстройств сна проводилось у 264 больных с ХЦВЗ и факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. У всех 264 больных были диагностированы различные формы и стадии хронической цереброваскулярной патологии: дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) I-II стадии или остаточные явления острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) с легкими неврологическими нарушениями. Диагноз ДЭ и ее стадии ставился на основе общепринятых критериев [19]. В исследование не включались больные с давностью ОНМК менее 3 месяцев.
У больных с ХЦВЗ изучались следующие факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений: артериальная гипертензия (АГ), избыточный вес (ожирение), сахарный диабет (СД), МС. Обследованные пациенты были разбиты на 4 группы.
Первую группу составили 62 больных (30 женщин и 32 мужчины) с ХЦВЗ и гипертонической болезнью в возрасте 53,4 ± 7,4 года. У всех пациентов была диагностирована эссенциальная АГ в соответствии с критериями ВОЗ/МОГ (1999). Длительность АГ в среднем составила 7,6 ± 5,6 года. Признаки гипертрофии миокарда левого желудочка по данным ЭКГ были выявлены у 100% больных АГ. При офтальмологическом исследовании сосудов глазного дна по шкале Keith-Wagener-Barker у 33% была ангиопатия первой степени, у 42% — второй. Исключались пациенты с зависимостью от алкоголя, психическими заболеваниями, АГ 3-й степени (АД > 180/110 мм рт. ст.), а также вторичной АГ, ожирением (индекс массы тела (ИМТ) выше 25 кг/м2), СД, дислипидемией, ИБС, с частыми (более четырех в месяц) гипертоническими кризами, синусовой брадикардией (ЧСС
Напротив, улучшение было обычно связано с устранением перечисленных неблагоприятных факторов, а также после отдыха, применения медикаментозных средств, положительно воздействующих на гемодинамику и метаболизм мозга, нормализующих психологический тонус больных. Однако это улучшение, как правило, не было стойким, и при возникновении неблагоприятных условий вся симптоматика проявлялась вновь.
Что касается органической микросимптоматики, то она была выявлена у всех больных. При этом у одного и того же больного отмечено не более 2-3 из следующих симптомов — симптом Маринеску-Радовичи, асимметрия носогубных складок, девиация языка, оживление сухожильных и периостальных рефлексов, анизорефлексия, неустойчивость в позе Ромберга и пошатывание при ходьбе. Важно отметить, что все симптомы наблюдались непостоянно: ослабление или исчезновение их наступало после отдыха. Выраженность когнитивных нарушений определялась по шкале MMSE (краткая шкала оценки психического статуса (англ. Mini-mental State Examination)). У больных не было затруднений в повседневной жизни. В нейропсихологическом статусе регистрировались легкие нарушения кратковременной памяти, мышления, умеренное снижение внимания, поддающееся коррекции (по шкале ММSE 24-27 баллов).
Вторая группа включала 42 пациента (27 женщин и 15 мужчин) с ХЦВЗ и повышением ИМТ > 30 кг/м2 в возрасте 49,3 ± 7,3 года. Средний ИМТ составлял 33,5 ± 2,6 кг/м2. У всех включенных в исследование больных диагностирована ДЭ I-II стадии. Клинический симптомокомплекс включал в себя снижение психической и физической активности, апатию, учащение приступов головных болей и головокружения несистемного характера, жалобы на нарастающую общую слабость, быструю утомляемость и истощаемость при выполнении привычной работы, трудности концентрации, своевременного переключения внимания и организации своей деятельности, снижение работоспособности, ощущение шума и «пустоты» в голове и эмоциональную лабильность. Исследование системы дыхания не обнаружило хронических легочных заболеваний. Функциональное исследование органов дыхания обнаружило уменьшение жизненной емкости легких (минимально до 35% от должной), отсутствие нарушения бронхиальной проходимости.
Наиболее распространенным видом патологии магистральных артерий головы (МАГ) являлись изолированные начальные признаки атеросклеротического поражения сонных артерий в виде локального утолщения слоя «интима-медиа» и гемодинамически незначимые (менее 30%) стенозы различных участков экстракраниальных отделов МАГ. Преобладающими изменениями позвоночных артерий были их деформации.
В третью группу вошли 40 больных (25 женщин и 15 мужчин) с ХЦВЗ и СД 2-го типа в возрасте 51,3 ± 7,4 года. Средний уровень глюкозы крови натощак составил 7,4 ± 1,9 ммоль/л. Все пациенты получали в качестве сахароснижающей терапии метформин. Распределение больных по характеру ХЦВЗ было следующим: ДЭ I стадии диагностирована у 10 (25%), ДЭ II стадии — у 30 (75%). Субъективные симптомы были ведущими в клинической картине заболевания у больных с ДЭ I стадии, в неврологическом статусе у них выявлялась лишь рассеянная микросимптоматика. При исследовании МАГ были выявлены признаки атеросклеротического поражения сонных артерий в виде локального утолщения слоя «интима-медиа» и гемодинамически незначимых (менее 50%) стенозов различных участков экстракраниальных отделов МАГ. Преобладающими изменениями позвоночных артерий были их деформации.
Наличие при КТ/МРТ головного мозга у больных с ХЦВЗ и СД 2-го типа множественных «немых» очагов в белом веществе полушарий большого мозга указывало на достаточно выраженную сосудистую патологию головного мозга. Несмотря на то, что малые глубинные (лакунарные) инфаркты были анамнестически «немыми», в ряде случаев наблюдалась неврологическая симптоматика, свидетельствующая о диффузном поражении мозга: симптомы орального автоматизма, двухстороннее повышение рефлексов, двухсторонние патологические рефлексы, а при сопутствующем лейкоареозе наблюдались изменения высших функций в виде снижения памяти и внимания.
Четвертую группу составили 120 больных (67 женщин и 53 мужчин) с ХЦВЗ и МС в возрасте 53,3 ± 11,2 года. Основанием для диагностики МС являлось сочетание основного критерия — абдоминального ожирения — объем талии > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин и два дополнительных фактора. К дополнительным факторам относятся: повышение уровня глюкозы натощак > 6,1 ммоль/л уровень; АД более 140/90 мм рт. ст.; снижение холестерина липопротеинов высокой плотности 1,7 ммоль/л; повышение холестерина липопротеинов низкой плотности > 3,0 ммоль/л. Среди изучаемых пациентов преобладали больные АГ II степени (70%). У 88 больных АГ имела кризовое течение, из них 58 пациентов принимали антигипертензивные препараты нерегулярно, только при повышении АД, регулярно лечились 12 больных, остальные 18 человек — не контролировали уровень АД. У 32 пациентов АД было стабильно повышено, из них 14 не лечились, 10 — изредка принимали гипотензивные средства. Восемь больных лечились регулярно, однако целевой уровень АД (менее 140/90 мм рт. ст.) не был достигнут.
ДЭ была диагностирована у 120 больных на основе общепринятых критериев: ДЭ I стадии — у 42 больных, ДЭ II стадии — у 78 больных.
У больных с последствиями ишемического инсульта в клинической картине превалировали симптомы очагового поражения нервной системы. Развитию малых глубинных (лакунарных) инфарктов головного мозга у 44 больных с ХЦВЗ и МС, как правило, предшествовали церебральные гипертонические кризы и ДЭ. У 38,6% больных нарушение мозгового кровообращения было единственным. Однако у остальных больных (61,4%) были получены сведения о повторных нарушениях мозгового кровообращения. В эту группу вошли 23 пациента с частыми церебральными гипертоническими кризами. Гипертрофия левого желудочка, диагностированная методом эхокардиографии (ЭХО-КГ), выявлена у 108 (90%) больных. Экстракраниальные отделы сонных и позвоночных артерий у больных с ХЦВЗ и МС были исследованы методами ультразвуковой допплерографии и дуплексного сканирования. Признаки поражения МАГ различной степени выраженности отмечались у большинства больных с ХЦВЗ и МС. Наиболее частой формой поражения внутренних сонных артерий (ВСА) и позвоночных артерий (ПА) являлись гемодинамически незначимые стенозы. Нередкой патологией ПА оказалась их извитость (непрямолинейность хода в канале ПА).
МРТ-исследование головного мозга проведено всем больным с ХЦВЗ и МС. Изучались очаговые и диффузные изменения мозга, оценивалось состояние желудочков, борозд, сильвиевых щелей, подпаутинных пространств полушарий большого мозга. Из 120 больных у 6 малый глубинный (лакунарный) инфаркт развился в бассейне правой средней мозговой артерии (СМА), у 2 — в бассейне левой СМА и у 92 больных малые глубинные (лакунарные) инфаркты были множественными и локализовались в обоих полушариях большого мозга. По данным МРТ головного мозга инфаркты локализовались в бассейне артерий каротидной системы, в глубоких отделах полушарий большого мозга и в бассейне артерий вертебрально-базилярной системы, в оральных отделах ствола мозга и были малыми по величине (до 1 см).
Малые глубинные (лакунарные) инфаркты были обнаружены в базальных ядрах, внутренней капсуле, белом веществе полушарий большого мозга. У больных с гипертонической ДЭ малые глубинные инфаркты были многочисленные (3 и более, до 14). Для оценки состояния когнитивных функций была использована шкала MMSE [20]. При сумме баллов от 29 до 30 баллов состояние когнитивных функций соответствовало норме. Анализ данных MMSE показал, что у больных с гипертензивными малыми глубинными (лакунарными) инфарктами количество баллов колебалось от 24 до 30, т. е. нарушение когнитивных функций не достигало степени деменции. Наиболее частыми когнитивными нарушениями являлись нарушения, связанные с ухудшением краткосрочной памяти и концентрации внимания. Проведенный корреляционный анализ установил статистически значимую связь нарушений когнитивных функции с лейкоареозом. Контрольную группу составили 24 здоровых добровольца (14 женщин и 10 мужчин) в возрасте от 49 до 58 лет.
Больные всех групп (n = 264) были разделены на две подгруппы в зависимости от степени нарушений дыхания во время сна. Первая подгруппа характеризовалась выраженными расстройствами дыхания во сне, вторая подгруппа — проявлениями психофизиологической инсомнии. Пациентам первой подгруппы без нарушений дыхания во время сна была назначен мелатонин (Мелаксен), пациентам второй подгруппы с нарушениями дыхания во время сна был назначен Флуоксетин.
Выбор мелатонина был связан с его фармакодинамическими особенностями: отсутствием отрицательного влияния на дыхательную функцию во сне, а также хорошей сочетаемостью с антигипертензивными и вазоактивными средствами. Препарат назначали в дозе 3 мг, однократно, на ночь за 30 минут до сна. Выбор Флуоксетина — препарата с антидепрессивными свойствами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина был обусловлен особенностями его фармакодинамики — влиянием на функциональную активность надсегментарных отделов вегетативной нервной системы, положительным действием на нейроэндокринно-обменные расстройства прежде всего за счет анаректического действия, отсутствием отрицательного влияния на функцию дыхания во время сна. Флуоксетин хорошо сочетается с антигипертензивными средствами. Лечение больных Флуоксетином осуществлялось в суточной дозе 20 мг, применяемой однократно утром. Оценка эффективности терапии проводилась на основании субъективных и объективных методик исследований сна.
После лечения мелатонином у больных без СОАС была выявлена достоверная положительная динамика в виде снижения уровня тревожности и депрессии, уменьшения выраженности вегетативных расстройств, улучшения качества сна (р
После лечения мелатонином больные без СОАС отметили достоверное улучшение показателей качества сна: уменьшилось время засыпания, увеличилась продолжительность сна, снизилось количество пробуждений, уменьшилось количество тревожных сновидений, повысилось качество утреннего пробуждения, что отразилось в повышении суммарного балла качества сна по результатам анкетирования на 24% (р
Существенные изменения на фоне лечения мелатонином были связаны с архитектурой сна — процентной представленности его фаз и стадий. Особо следует отметить достоверное снижение процентной представленности 1-й стадии фазы медленного сна (на 20%), в наибольшей степени измененной у больных МС без СОАС до лечения, и увеличение представленности 2-й стадии фазы медленного сна (на 14%) (р
На фоне лечения мелатонином у 2 пациентов (11%) при прекращении терапии наблюдался синдром отмены — от 1 до 4 ночей пациенты испытывали трудности засыпания и повышенную сонливость днем, у 3 пациентов (14%) возникло ощущение «металлического вкуса во рту». Умеренная тошнота была зарегистрирована у 1 (4%) пациента, однако данные побочные действия не приводили к существенному ухудшению самочувствия больных и прекращению приема препарата.
Таким образом, применение мелатонина у больных МС без СОАС оказало значительное положительное влияние как на субъективные, так и на объективные показатели сна. Данные влияния проявились повышением суммарного балла качества сна по результатам анкетирования и нормализацией архитектуры сна по данным полисомнографии. Субъективно пациенты отмечали ускорение засыпания, увеличение продолжительности сна, уменьшение количества пробуждений, повышение качества утреннего пробуждения. Это сопровождалось объективным повышением эффективности сна, уменьшением латентного периода 1-й стадии фазы медленного сна, снижением показателя бодрствования во сне, снижением представленности 1-й стадии и повышением представленности 2-й стадии фазы медленного сна, улучшением показателя фазы быстрого сна по данным полисомнографии.
Данные изменения характеризовали повышение функциональной активности механизмов, связанных с инициацией и поддержанием сна, что приводило к улучшению адаптационной стресс-лимитирующей функции сна у данных больных и уменьшению выраженности психовегетативных расстройств у больных МС без СОАС — снижению уровней тревожности, депрессии и вегетативных расстройств.
Применение мелатонина для лечения нарушений сна, протекавших преимущественно по типу психофизиологической инсомнии, у больных МС без СОАС было безопасно, так как не сопровождалось увеличением частоты и длительности расстройств дыхания во сне. Это связано с отсутствием миорелаксирующего действия у данного препарата. На фоне терапии мелатонином пациенты не жаловались на снижение активности в дневное время, дневную сонливость, ухудшение концентрации внимания. Напротив, отмечали улучшение качества утреннего пробуждения, что связано с фармакокинетическими особенностями мелатонина — быстрой элиминацией. Исходя из вышесказанного, можно констатировать, что мелатонин (Мелаксен) является высокоэффективным и безопасным лекарственным средством лечения инсомнических нарушений у больных МС без выраженных расстройств дыхания во сне.
После курса Флуоксетина у больных с СОАС достоверно снизился ИМТ на 12%, р
При полисомнографическом исследовании больных МС с СОАС, проведенном после лечения Флуоксетином, было отмечено достоверное снижение показателя бодрствования внутри сна (на 33%) (р
Данные изменения отражали увеличение представленности глубоких стадий фазы медленного сна, что являлось показателем улучшения качества сна, улучшением его адаптивной восстановительно-метаболической функции, что выразилось в регрессе постсомнических расстройств (низком качестве утреннего пробуждения, дневной сонливости). Эти позитивные сдвиги вероятнее всего обусловлены регулирующим действием серотонина на фазы и стадии сна: облегчение наступления и поддержание медленноволнового сна. Следует отметить, что изменение фазы быстрого сна в сторону нормализации (увеличение) у больных с СОАС после лечения Флуоксетином характеризовало улучшение адаптивной стресс-лимитирующей функции сна.
При применении Флуоксетина у больных с СОАС выраженных побочных действий препарата и влияния его на проявления основного заболевания зарегистрировано не было. Среди побочных действий следует отметить возникновение головной боли (по типу головной боли напряжения) у 2 пациентов (2%), повышение тревожности в первые 14 дней приема у 4 человек (4%), повышение потливости у 1 человека (1%), учащение мочеиспускания у 1 человека (1%). Данные расстройства не носили выраженного характера и полностью регрессировали в течение 14 дней.
Назначение Флуоксетина больным с СОАС в дозе 20 мг в сутки оказало существенное положительное влияние на объективные показатели архитектуры сна и дыхательные нарушения во сне, что улучшило адаптивную функцию сна и способствовало улучшению течения основного заболевания, снижению ИМТ больных. На фоне терапии Флуоксетином уменьшилось количество эпизодов апноэ во сне, повысилась сатурация кислородом крови, что является фактором, снижающим риск развития сосудистых катастроф во сне. Изменения архитектуры сна характеризовались увеличением представленности глубоких стадий и снижением представленности поверхностных стадий фазы медленного сна, увеличением представленности фазы быстрого сна, что приводило к оптимизации метаболических процессов и повышению адаптивной функции сна. Субъективно пациенты отмечали регресс постсомнических расстройств — уменьшение дневной сонливости и повышение качества утреннего пробуждения. Терапия Флуоксетином была безопасна, не влияла отрицательно на течение основного заболевания, побочные действия возникали редко и не носили выраженного характера.
Таким образом, пациентам с ХЦВЗ на фоне коморбидных состояний рекомендовано проводить комплексное исследование нарушений цикла сон-бодрствование, включающее количественную оценку субъективных жалоб, связанных с пре-, интра — и постсомническими расстройствами (анкета качества сна), метод объективной регистрации параметров ночного сна — полисомнографию и оценку выраженности психовегетативных проявлений (анкета вегетативных расстройств, госпитальная шкала тревоги и депрессии). Это исследование может быть рекомендовано в качестве скрининга ввиду особой патогенетической значимости данных расстройств для данных больных, с одной стороны, и как необходимая база для оптимизации терапевтических подходов, с другой. Ввиду высокой частоты встречаемости проявлений психофизиологической инсомнии у пациентов с АГ и высокой корреляцией между показателями анкеты качества сна и данных объективной оценки сна для этих больных следует использовать анкету оценки качества сна в качестве обязательного компонента комплексного обследования. Результаты исследования помогут существенно оптимизировать терапию больных АГ. При выборе препарата для коррекции нарушений сна следует учитывать наличие у больного расстройств дыхания во сне и вторичных изменений архитектуры сна, а также первичных изменений сна по типу психофизиологической инсомнии.
Литература
Ковальзон В. М. Мелатонин — без чудес // Природа. № 2, 2004. Scheen A. J. Study of the month. Long-term (1-2 years) clinical trials with orlistat, a new drug for the treatment of obesity // Rev Med Liege. 1999, Aug; 54 (8): 707-709. Shahar E., Hwang P. A. Prolonged epileptic blindness in an infant associated with cortical dysplasia // Dev Med Child Neurol. 2001, Feb; 43 (2): 127-129. Kubik L. The metabolic syndrome — epidemic of XXI century // Pol Merkur Lekarski. 2004; 17 Suppl 1: 109-113. Leineweber K., Brandt K., Wludyka B., Beilfuss A., Ponicke K., Heinroth-Hoffmann I., Brodde O. E. Ventricular hypertrophy plus neurohumoral activation is necessary to alter the cardiac beta-adrenoceptor system in experimental heart failure // Circ Res. 2002, Nov 29; 91 (11): 1056-1062. Lam R. W., Song C., Yatham L. N. Does neuroimmune dysfunction mediate seasonal mood changes in winter depression? // Med Hypotheses. 2004; 63 (4): 567-573. Asaba K., Tojo A., Onozato M. L., Goto A., Quinn M. T., Fujita T., Wilcox C. S. Effects of NADPH oxidase inhibitor in diabetic nephropathy // Kidney Int. 2005, May; 67 (5): 1890-1898. Бутрова С. А. Современная фармакотерапия ожирения // Consilium medicum, 2004, т. 6, № 9. Вейн А. М. Нарушения сна и бодрствования. М.: Медицина, 1974, с. 383. Левин Я. И., Ковров Г. В., Полуэктов М. Г. и др. Инсомния, современные диагностические и лечебные подходы. М.: Медпрактика, 2005. Gislason T., Almqvist M. Somatic diseases and sleep complaints // Acta Med Scand. 1987. V. 222. Akerstedt T., Nilsson P. M. Sleep as restitution: an introduction // Journal of Internal Medicine. 2003, vol. 254, № 1, pp. 6-12. Вейн А. М., Елигулашвили Т. С., Полуэктов М. Г. Синдром апноэ во сне. М. Эйдос Медиа. 2002, 312 с. Othman I. B., Spokes J. W., Dolly J. O. Preparation of neurotoxic 3 H-beta-bungarotoxin: demonstration of saturable binding to brain synapses and its inhibition by toxin I // Eur J Biochem. 1982, Nov; 128 (1): 267-276. Issa F. G., Sullivan C. E. Alcohol, snoring and sleep apnea // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1982, Apr; 45 (4): 353-359. Remmers J. E., Sterling J. A., Thorarinsson B., Kuna S. T. Nasal airway positive pressure in patients with occlusive sleep apnea. Methods and feasibility // Am Rev Respir Dis. 1984, Dec; 130 (6): 1152-1155. Robinson D., Omar S. J., Quach M., Yesavage J. A., Tinklenberg J. Oral temperature changes and cognitive decline in Alzheimer patients: a possible association // J Am Geriatr Soc. 1994, Nov; 42 (11): 1218-1219. Sivasothy P., Brown L., Smith I. E., Shneerson J. M. Effect of manually assisted cough and mechanical insufflation on cough flow of normal subjects, patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and patients with respiratory muscle weakness // Thorax. 2001, Jun; 56 (6): 438-444. Шмидт Е. В., Лунев Д. К., Верещагин Н. В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М.: Библиотека практического врача, 1976. Folstein M. F., Folstein S. E., McHugh P. R. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // J Psychiatr Res. 1975, Nov; 12 (3): 189-198.
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Любшина, доктор медицинских наук
А. С. Скотников, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва
Контактная информация об авторах для переписки: