Полное предлежание плаценты является самой опасной плацентарной аномалией, поскольку при отсутствии специализированной медицинской помощи неизбежно заканчивается смертью плода и матери. Возможности ультразвуковой диагностики (УЗИ) значительно изменили наши представления о формировании этой патологии. Мониторинг УЗИ продемонстрировал, что предлежание хориона при сроке 12–13 недель выявляется не менее чем в 20% случаев, тогда как к сроку родоразрешения полное предлежание плаценты сохраняется не более чем в 0,5–1,0% случаев [1–5]. На сегодняшний день доказанными факторами риска патологического предлежания хориона являются: отягощенный гинекологический и акушерский анамнезы [6–9]; носительство полиморфных аллелей генов, регулирующих инвазию трофобласта и функциональную активность эндотелия [10–13]; состояние иммунной системы и экстрагенитальные заболевания беременной [14, 15]. В ряде работ отечественных и зарубежных исследователей проанализированы факторы, препятствующие миграции хориона/плаценты к сроку родов. В их число вошли неоднократное выскабливание полости матки, рубцы на матке после кесарева сечения, предгравидарная толщина эндометрия и толщина хориона в первом триместре, инфекционно-воспалительные заболевания половых органов и ряд других [16–19]. В современной литературе мы не нашли исследований, направленных на выявление ассоциативной связи между наличием аномальных аллелей генов системы гемостаза и метаболизма фолатов с нарушением «миграции» исходно предлежащего хориона, на что и было направлено наше исследование.
Целью настоящего исследования было определение частоты встречаемости патологических аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов (FV G506A; FII G20210A; MTHFR G677Т; PAI-1 4G(-675)5G) у беременных, в зависимости от исходной и окончательной локализации плаценты.
Для достижения поставленной цели мы наблюдали 220 беременных с полным предлежанием хориона, выявленным при первом УЗИ — скрининге в 12–13 недель. В зависимости от локализации плаценты к сроку родоразрешения они были разделены на две группы: основная группа представлена 70 пациентками с полным предлежанием плаценты, сохранившимся до срока родоразрешения. Группу сравнения составили 150 беременных с миграцией предлежащего хориона/плаценты к сроку родоразрешения. Группа контроля сформирована лотерейным методом из 100 беременных с исходно физиологической плацентацией.
Диспансеризация и родоразрешение беременных проводились согласно федеральным нормативным документам (Приказ МЗ РФ № 572 н от 1 ноября 2012 года «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий»). Эхографическое исследование плода и допплерометрия проводились в соответствии с Приказом № 457 МЗ РФ от 28.12.2000 г. «О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике врожденных и наследственных заболеваний у детей». Кроме обязательных для беременных клинических и параклинических обследований, предусмотренных директивными документами, всем пациенткам в группах сравнения проводилось молекулярно-генетическое тестирование по четырем генам, кодирующим компоненты системы гемостаза и фолатного цикла: фактор V Лейдена (FV A506G), протромбин (FII G20210A), ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1 4G(-675)5G), метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR С677Т). Материалом для исследования явилась геномная ДНК человека, выделенная из лейкоцитов периферической крови. Определение проводилось методом ПЦР с выявлением точечных мутаций с аллель-специфичными праймерами с использованием реактивов фирмы НПО «Литех» (г. Москва). Все беременные были родоразрешены в условиях клинической базы кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО АГМУ МЗ РФ. Исследование одобрено на заседании локального биоэтического комитета при АГМУ МЗ РФ, протокол № 27 от 10.06.2008 года.
Статистическую обработку полученных результатов проводили по общепринятым методам вариационной статистики на персональном компьютере с помощью пакета прикладной статистики Microsoft Excel 2010, Statistica 6.1, Medсalc 9.1.0.1. Выбор методов статистической обработки зависел от типа случайных величин и поставленной задачи исследования. Были использованы параметрический метод (t-критерий Стьюдента), непараметрические методы (U-критерий Манна–Уитни, критерий χ2 с поправкой Йетса на непрерывность, точный критерий Фишера, z-критерий для долей, коэффициент ранговой корреляции Спирмена), вероятностные методы (отношение шансов и относительный риск). Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы считали соответствующим p < 0,05.
Средний возраст пациенток с центральным предлежанием плаценты (основная группа) был значимо (p < 0,0001) старше, чем у женщин в группах сравнения и контроля: 31,9 ± 1,7; 27,8 ± 0,8 и 26,7 ± 1,2 года соответственно. Анализ менструальной функции показал, что для пациенток основной группы и группы сравнения характерно более позднее менархе, чем у женщин контрольной группы. Средний возраст менархе в группах сравнения 13,4 ± 0,33, 13,07 ± 0,22, 12,37 ± 0,18 года достоверно не отличался.
Изучение гинекологического статуса в группах исследования показало, что у пациенток с предлежанием хориона и дальнейшей его миграцией, как и у пациенток с полным предлежанием плаценты к сроку родов, в анамнезе достоверно чаще отмечались внутриматочные вмешательства, хронический эндометрит, миома матки (рис. 1).
Акушерский анамнез (рис. 2) беременных также имел достоверные различия в зависимости от исходной и окончательной локализации плаценты: нарушение репродуктивной функции (НРФ) в основной группе зарегистрировано в 6 раз чаще, чем в группе сравнения (42,9% и 6,7% соответственно, p < 0,001); репродуктивные потери в I триместре беременности в группе с предлежанием плаценты к сроку родов выявлены в 3 раза чаще, чем в группе с «миграцией» плаценты (65,7% и 22,7% соответственно, p < 0,001), перинатальные потери в анамнезе зафиксированы только в основной группе беременных.
Интересные результаты получены при анализе семейного тромботического анамнеза до 50 лет родственников первой линии (табл. 1). Частота эпизодов тромбоза у родственников пациенток с физиологической плацентацией и с «миграцией» хориона/плаценты к сроку родов не имела достоверных отличий (p > 0,05). У беременных основной группы между отягощенным семейным тромботическим анамнезом и полным предлежанием плаценты к сроку родов выявлена сильная сила связи (нормированное значение коэффициента Пирсона — 0,62; p < 0,01).
Анализ встречаемости полиморфизмов генов системы гемостаза и метаболизма фолатов показал, что сочетание неполноценных аллелей увеличивает шанс исходного предлежания хориона в 2,7 (OR 2,7; 95% Сl 2,8–3,2; p < 0,01) раза. В группе беременных с отсутствием «миграции» плаценты к сроку родов достоверно чаще определялся патологический аллель —› 4G гена PAI-I 4G(-6754)5G (OR 2,4; 95% Сl 1,1–5,4; p < 0,05) и ассоциации аномальных аллелей генов (OR 2,9; 95% Сl 2,1–4,1; p < 0,01), увеличивая шанс сохранения предлежания плаценты в 2,4 и в 2,9 раза соответственно (табл. 2).
При более детальном рассмотрении межаллельных взаимодействий установлено, что в группе беременных, с предлежанием плаценты к сроку родов, у 31 (81,6%) женщины из 38 выявлена ассоциация с аллелью —› 4Gингибитора активатора плазминогена 1-го типа и у 22 (57,9%) из 38 сочетание с патологической аллелью —› А FV G506А. В группе пациенток с физиологической плацентацией ассоциации неполноценных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов отсутствовали.
Анализ течения беременности групп сравнения показал, что наиболее ранним клиническим симптомом, позволяющим заподозрить нарушение «миграции» хориона в I триместре, являлось формирование ретрохориальной гематомы (РХГ), при отсутствии кровянистых выделений из половых путей. РХГ диагностировали при проведении ультразвукового исследования в сроках гестации 8–13 недель. Частота обнаружения РХГ в основной группе была достоверно выше, чем в группе с «миграцией» хориона: 44 (62,9%) наблюдения против 33 (22%), p < 0,01. Все случаи РХГ в группе сравнения сопровождались кровянистыми выделениями из половых путей, в то время как в группе с отсутствием «миграции» хориона/плаценты к сроку родов кровянистые выделения зафиксированы только в 19 (27,1%) случаях p < 0,01 (рис. 3).
Анализ встречаемости патологических аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов показал, что в группах сравнения кровянистые выделения из половых путей при наличии РХГ сопряжены с носительством одиночных аномальных аллелей генов (рис. 4). Отсутствие кровянистых выделений из половых путей при выявлении ретрохориальной гематомы в группе беременных с полным предлежанием плаценты к сроку родов ассоциировано с носительством нескольких аномальных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов в различных сочетаниях:PAI-1 4G(-675)5G —› 4G + FV G506A —› A (15/34,1%); MTHFR (C677/T) —› T + FV G506A —› A (7/15,9%); FII G20210А —› A + PAI-1 4G(-675)5G —› 4G + MTHFR (C677/T) —› T (2/4,5%) и PAI-1 4G(-675)5G —› 4G + MTHFR (C677/T) —› T (1 случай — 2,3%).
Наиболее клинически значимым критерием неблагоприятного течения беременности во II и III триместрах у пациенток групп сравнения и контроля явилось формирование плацентарной недостаточности с реализацией в синдром внутриутробной задержки развития плода (ВЗРП) (рис. 5).
Предлежание плаценты (placenta previa) к сроку родов — абсолютное показание для абдоминального родоразрешения, средний срок которого в нашем исследовании у беременных основной группы составил 33,4 ± 0,41 недели. В плановом порядке родоразрешены 5 (7,1%) женщин при сроке гестации 37 ± 0,11 недели; экстренно, по поводу начавшегося кровотечения, — 65 (92,9%) пациенток, из них 32 (45,7%) — при сроке 30–33 недели и 33 (47,1%) при сроке беременности 34–36 недель включительно. Удаление матки по поводу послеродового кровотечения, не поддающегося консервативной терапии, произведено у 26 (37,1%) пациенток, у 9 из них при гистологическом исследовании удаленной матки выявлено истинное вращение плаценты. Перинатальные потери имели место у 7 (10%) пациенток с предлежанием плаценты.
Далее был проведен анализ встречаемости патологических аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов в зависимости от сроков родоразрешения, акушерских и перинатальных потерь. У пациенток, родоразрешенных до 33 недель, достоверно чаще определены ассоциации аномальных аллелей генов гемостаза и метаболизма фолатов по сравнению с беременными, прооперированными после 34 недель беременности (29 (90,6%) и 9 (23,7%) соответственно, p < 0,05). В структуре межаллельных ассоциаций доминируют патологические аллели —› А FV G506А и —› 4G PAI-1 4G(-675)5G. При этом все матери (100%) погибших плодов и новорожденных имели ассоциации с аномальным аллелем —› А FV G506А.
Литература
Н. И. Фадеева*, доктор медицинских наук, профессор
Г. В. Сердюк*, доктор медицинских наук
М. Г. Николаева*, 1, кандидат медицинских наук
И. А. Мяделец**, кандидат медицинских наук
А. П. Момот*, доктор медицинских наук, профессор
* ГБОУ ВПО АГМУ МЗ РФ, Барнаул
** КГБУЗ Диагностический центр Алтайского края, Барнаул