Ревматоидный артрит (РА) относится к числу наиболее распространенных и тяжелых хронических заболеваний суставов. У большинства пациентов РА приводит к быстрой потере временной и стойкой трудоспособности и сокращению продолжительности жизни [1]. Несмотря на несомненные успехи в лечении РА, приведшие к снижению инвалидности и улучшению качества жизни, это не повлекло за собой существенного увеличения продолжительности жизни пациентов [2]. В настоящее время убедительно доказано, что основной причиной преждевременной летальности при РА (примерно 40-50% случаев) являются заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов [3]. При этом кардиоваскулярные осложнения развиваются у пациентов с РА на 10 лет раньше, чем в общей популяции [4]. В многочисленных исследованиях подчеркивается важная роль традиционных факторов риска (артериальная гипертензия, дислипидемия, курение и др.) в развитии атеросклеротического поражения сосудов при РА [5]. В то же время увеличение частоты сосудистых катастроф у этой категории больных невозможно объяснить действием только традиционных факторов риска [6]. По мнению большинства исследователей, основную роль в увеличении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных РА играют общие иммуновоспалительные механизмы, лежащие в основе патогенеза РА и атеросклероза [7, 8]. Однако и наличие хронического воспаления не в полной мере объясняет раннее развитие атеросклероза при РА. Например, Vaudo и соавт. [9] обнаружили ранние проявления атеросклеротического процесса у пациентов молодого и среднего возраста с низкой активностью заболевания, не имеющих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и традиционных факторов риска развития кардиоваскулярных осложнений. Поэтому вопрос поиска новых предикторов сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов РА остается актуальным и в настоящее время.
В последние годы большое внимание исследователей уделяется кардиоренальным взаимоотношениям. Результаты эпидемиологических и популяционных исследований свидетельствуют о том, что даже самые ранние субклинические нарушения функции почек являются независимыми факторами риска кардиоваскулярных событий и смерти. В качестве «почечных» маркеров неблагоприятного прогноза в рамках кардиоренального континуума в настоящее время рассматриваются снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и повышение мочевой экскреции альбумина [10-12]. Таким образом, внимание клиницистов сконцентрировано в первую очередь на поражении клубочкового аппарата почки. Однако в последние годы появляется все больше данных о важности оценки состояния и тубулоинтерстициальной ткани почек, которая, по мнению ряда исследователей, вовлекается в патологический процесс при сердечно-сосудистых заболеваниях зачастую раньше клубочкового аппарата [13-15].
Поражение почек при РА традиционно рассматривается в рамках АА-амилоидоза и лекарственной нефропатии, то есть ассоциируется в представлении большинства практикующих врачей с длительным, тяжелым течением заболевания, требующим приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в больших дозах. Однако субклиническое поражение почек при РА может развиваться и у пациентов с более ранними стадиями заболевания, что в реальной клинической практике зачастую остается не диагностированным. В то же время ранняя диагностика поражения почек у пациентов с РА чрезвычайно важна. Выявление почечной дисфункции на ранних этапах позволило бы своевременно проводить коррекцию терапии и улучшить прогноз пациентов с РА, прежде всего за счет уменьшения сердечно-сосудистого риска.
Целью данного исследования явилось изучение субклинического поражения почек у пациентов с РА.
Проведен анализ встречаемости хронической болезни почек (ХБП) у 301 пациента с РА, находившегося на лечении в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» Саратова в 2010 году (первая группа). В исследование включались все поступившие больные РА — был проведен скрининг пациентов на наличие поражения почек. Диагноз РА был установлен на основании диагностических критериев Американской коллегии ревматологов (1987). Для оценки функционального состояния почек у всех пациентов определялся креатинин сыворотки крови по методу Яффе на автоматическом биохимическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer с использованием реагентов фирмы «Диакон-ДС», исследовались общий анализ мочи, суточная протеинурия, выполнялись проба Нечипоренко, проба с сухоядением, УЗИ почек, у части больных — дуплексное исследование почечных артерий. СКФ рассчитывалась по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study). Для определения активности РА использовался индекс активности DAS28 (Disease Activity Score). Определялась клиническая и рентгенологическая стадия по Steinbrocker, учитывалось наличие системных проявлений. Оценивались особенности сопутствующей патологии, прежде всего сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем.
После проведения скринингового исследования была создана группа из 50 пациентов РА в возрасте от 18 до 60 лет (вторая группа). Критериями исключения из этой группы явились любая сопутствующая патология почек, заболевания, приводящие к развитию вторичной нефропатии, артериальная гипертензия III стадии, хронические заболевания в стадии обострения, беременность, онкологические заболевания. У пациентов этой группы, помимо вышеперечисленных исследований, дважды (с разницей в 3 месяца) проводилась количественная оценка мочевой экскреции альбумина иммунотурбидиметрическим методом. Рассчитывалось отношение альбумин/креатинин (Ал/Кр) в утренней порции мочи. Экскреция альбумина с мочой считалась повышенной при показателе Ал/Кр более 17 мг/г у мужчин и более 25 мг/г — у женщин [10]. Для оценки наличия и выраженности тубулоинтерстициальной дисфункции исследовались уровень альфа-1-микроглобулина и ферментурии: содержание фермента щеточной каемки эпителия канальцев — гамма-глутаматтранспептидазы (ГГТП) и цитоплазменного фермента канальцев — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в разовой порции мочи [16]. Количественная оценка мочевой экскреции альфа-1-микроглобулина проводилась иммунотурбидиметрическим методом. Рассчитывалось отношение альфа-1-микроглобулин/креатинин (альфа-1-МГ/Кр) утренней порции мочи (мг/г креатинина). Определение содержания ферментов ГГТП, ЛДГ в моче проводилось на биохимическом анализаторе BM/Hitachi 912 Analyzer с использованием реагентов фирмы «Диакон-ДС». Исследовалась утренняя порция мочи, показатели пересчитывались на 1 ммоль креатинина мочи.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.0. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение; для описания признаков, распределение которых отличается от нормального, указывали медиану, нижний и верхний квартили. Для сравнения двух групп применяли метод сравнения Манна-Уитни. Корреляцию изучали с помощью метода Спирмена. Для анализа ассоциаций качественных признаков осуществлялось построение таблиц сопряженности и подсчет критерия χ2. Сравнение относительных частот в двух группах проводилось при построении таблицы 2 — 2 (критерий χ2 с поправкой Йетса). Различия и корреляционные взаимосвязи считали статистически значимыми при p
Среди включенных в скрининговое исследование больных (первая группа) преобладали женщины — 236 (78,4%) из 301 пациента. Медиана возраста составила 55 лет (интерквартильный размах от 48 до 63). Большинство пациентов имели высокую степень активности заболевания, высокий функциональный класс, поздние клиническую и рентгенологическую стадии, были серопозитивны. Среди пациентов второй группы также преобладали женщины — 42 (82%) из 51 пациента, средний возраст составил 46,3 ± 12,2 года. Большинство пациентов этой группы были серопозитивны, имели умеренную степень активности, III рентгенологическую и развернутую клиническую стадии.
При проведении скрининга у 56 (18,6%) пациентов из 301 установлена нормальная СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2, СКФ в диапазоне от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2 — у 184 (61,1%) больных, а СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 выявлена у 61 (20,3%) пациента (табл. 1). Средний возраст пациентов первой группы составил 43,5 ± 12,6 года, второй группы — 54,9 ± 11,6 года, третьей группы пациентов — 62,0 ± 9,7 года. Средний возраст пациентов в трех группах существенно различался (p
При построении сопряженных таблиц и анализе с помощью критерия χ2 по методу Пирсона выявлено, что частота встречаемости нарушений СКФ сопряжена с клинической стадией (р = 0,019), активностью РА (р = 0,0392), с наличием сопутствующей патологии, влияющей на функциональное состояние почек (p
.gif)
Анализ сопутствующей патологии показал, что 181 (60,1%) пациент страдает сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклеротическое поражение мозговых, периферических артерий), 78 (25,9%) пациентов имеют различные заболевания почек и мочевыводящей системы (мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, аномалии развития и расположения почек и др.), 20 (6,6%) пациентов страдают сахарным диабетом. Только у 95 (31,5%) пациентов из 301 не выявлена значимая сопутствующая патология, способная оказывать влияние на функциональное состояние почек (сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек и мочевыводящей системы, сахарный диабет, подагра). Среди пациентов без сопутствующей патологии 32 (33,6%) больных РА имеют СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2, что встречается достоверно чаще, чем среди пациентов с сопутствующими заболеваниями (10,3%, p 2 выявлялось чаще, чем среди пациентов без заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек (p
Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 61 (20,3%) пациента из 301; сопутствующая почечная патология при СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2 установлена у 60 (20%) пациентов из 301; мочевой синдром и снижение удельной плотности мочи, сохраняющиеся более 3 месяцев, — у 134 (44,5%) пациентов без заболеваний почек и со СКФ более 60 мл/мин/1,73 м2. Таким образом, наличие критериев, достаточных для диагностики ХБП (по классификации K/DOQI, 2007), выявлено у 255 (84,7%) пациентов из 301 обследованного больного. В зависимости от стадии ХБП пациенты первой группы распределились следующим образом: 1-я стадия выявлена у 43 (16,8%) больных, 2-я стадия — у 151 (59,2%) пациента, 3-я — у 59 (23,3%) больных, а 4-я стадия — у 2 (0,7%) пациентов.
При изучении содержания микропротеинов и ферментов мочи у пациентов РА без сопутствующих заболеваний почек (вторая группа) выявлено, что уровни альбумина, альфа-1-микроглобулина и ГГТП мочи статистически значимо отличаются от их уровней у лиц контрольной группы, сопоставимой по возрасту и полу (табл. 2). Повышение мочевой экскреции альбумина выявлено у 38 (76%) пациентов из 50, маркеров канальцевой дисфункции — у 43 (86%) пациента. Это свидетельствует о наличии и клубочкового, и канальцевого повреждения у пациентов с РА.
При анализе выраженности тубулоинтерстициальных расстройств в зависимости от степени альбуминурии выявлено, что даже у пациентов с нормоальбуминурией [10] статистически значимо повышен уровень альфа-1-микроглобулина по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует о наличии поражения канальцев даже на столь ранней стадии. По мере увеличения степени альбуминурии происходит дальнейшее повышение уровня альфа-1-микроглобулина, отмечается статистически значимое повышение фермента щеточной каймы эпителия канальцев почек — ГГТП, что свидетельствует о прогрессировании тубулоинтерстициальных расстройств. При появлении макроальбуминурии (протеинурии), говорящей о выраженных изменениях в клубочковом аппарате, отмечается статистически достоверное повышение и цитоплазменного фермента эпителия канальцев — ЛДГ. Это свидетельствует о тяжелом поражении канальцевого эпителия, вплоть до некроза клеток [16].
При изучении особенностей повреждения почек в зависимости от длительности основного заболевания выявлено, что у пациентов, страдающих РА продолжительностью до одного года, содержание микропротеинов и ферментов мочи не отличается от их содержания у лиц контрольной группы. При длительности заболевания от 1 года до 5 лет отмечается повышение только уровня альфа-1-микроглобулина (p
Таким образом, при проведении скрининга у 84,7% пациентов с РА установлено наличие ХБП, что значительно превышает частоту встречаемости ХБП в общей популяции [17]. По данным скринингового исследования основную часть больных с ХБП (44,5%) составляли пациенты, имеющие только изменения в анализах мочи (снижение удельного веса, протеинурия, повышение содержания клеточных элементов крови в моче) при сохранной СКФ. Наиболее часто (59,2%) у больных РА, имеющих ХБП, выявлялась 2-я стадия почечного заболевания. Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 61 (20,3%) пациента первой группы, что встречается чаще, чем в общей популяции [17]. Выявлена взаимосвязь между СКФ и клинической стадией РА, активностью заболевания, функциональным классом, наличием сопутствующей патологии почек и заболеваний сердечно-сосудистой системы. При этом значение кардиоваскулярной патологии в снижении функции почек сопоставимо с заболеваниями самих почек и мочевыводящих путей.
Повышение мочевой экскреции альбумина у пациентов с РА без сопутствующих заболеваний почек выявлено у 76% пациентов, что значительно превосходит общепопуляционный уровень [17]. Поражение тубулоинтерстиция зафиксировано у 82% пациентов этой группы. Повышение маркеров канальцевой дисфункции опережает повышение уровня традиционного маркера клубочкового поражения — мочевой экскреции альбумина. По мере прогрессирования патологического процесса нарастание клубочковой и канальцевой дисфункции проходит параллельно. Повышение содержания альбумина, альфа-1-микроглобулина, ГГТП мочи отмечалось при отсутствии изменений в рутинных анализах мочи. Снижение удельного веса опережало другие изменения в общем анализе мочи.
Наиболее значимая взаимосвязь выраженности повреждения почек была выявлена с рентгенологической стадией РА, частотой и длительностью приема НПВС, уровнем артериального давления у пациентов. Выраженность тубулоинтерстициальной дисфункции, повреждения почек имеет определенную взаимосвязь с прогрессированием костных изменений, нарастанием функционального класса РА, длительностью приема НПВС и базисной терапии, наличием системных проявлений, то есть с особенностями течения заболевания, а не с его длительностью как таковой и с возрастом больных. Артериальная гипертензии, анемия, дислипидемия несомненно оказывают негативное влияние на состояние почек.
Субклиническое поражение почек выявляется у большинства пациентов с РА, встречаемость традиционных «почечных» маркеров сердечно-сосудистого риска у данной категории пациентов превосходит общепопуляционный уровень. Наиболее ранним маркером повреждения почек при РА является альфа-1-микроглобулин, повышение его уровня отмечается в среднем при длительности заболевания от года до 5 лет. Для своевременной диагностики поражения почек всем пациентам с РА, независимо от тяжести и длительности заболевания, необходимо, помимо определения традиционных «почечных» маркеров сердечно-сосудистого риска — СКФ, мочевой экскреции альбумина, оценивать состояние тубулоинтерстициальной ткани. С целью оптимальной нефропротекции необходимо своевременно выявлять и проводить лечение анемии, дислипидемии, артериальной гипертензии.
Литература
Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е., Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит. В кн.: Е. Л. Насонов, В. А. Насонова (ред.) Ревматология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2008. 290-331. Boers M., Dijkmans B., Gabriel S. et al. Making an impact on mortality in rheumatoid arthritis. Targeting cardiovascular comotbidity // Arthritis Rheum. 2004; 50: 1734-1739. Maradit-Kremers H., Nicola P. J., Crowson C. S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: A population — based study // Arthritis Rheum. 2005; 52: 722-732. Caplan M. J. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis // Currrent Opinion in Rheumatology. 2006; 18: 289-297. Goodson N. J., Silman A. J., Pattison D. J. et al. Traditional cardiovascular risk factors measured prior to the onset of inflammatory polyarthritis // Rheumatology. 2004; 43: 731-736. Никитина Н. М., Ребров А. П. Определение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом // Терапевтический архив. 2009; 6: 29-34. Leuven S. L., Franssen R., Kastelein J. J. et al. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis // Rheumatology. 2008; 47: 3-7. Libby P., Ridker P. M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. 2002; 105: 1135-1143.
За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.
А. П. Ребров, доктор медицинских наук, профессор
М. А. Тяпкина
Е. В. Волошинова, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России, Саратов
Контактная информация об авторах для переписки: