Одной из актуальных проблем акушерства и гинекологии является преждевременное излитие околоплодных вод, обуславливающее в свою очередь досрочное прерывание беременности у 50–60% пациенток [1]. До настоящего момента существуют различные концепции относительно этиологии и факторов риска развития преждевременного разрыва плодных оболочек, согласно которым наиболее часто инициирующими механизмами развития указанной патологии являются внутриутробное инфицирование плода, нейроэндокринная патология, аутоиммунные процессы в системе мать–плацента–плод, различные формы экстрагенитальной патологии матери и др. Однако, как известно, одной из закономерностей развития патологических состояний и болезней различного генеза является динамическая смена причинно-следственных отношений, когда вслед за пусковыми механизмами развития патологии включаются типовые патологические процессы и реакции, обеспечивающие реализацию эфферентных звеньев развития патологии [2].
Как показали результаты проведенных нами ранее исследований, преждевременное излитие околоплодных вод в сроки гестации 22–34 недели закономерно сопровождается системной активацией процессов липопероксидации и чрезмерным накоплением в крови матери и околоплодных водах промежуточных продуктов липопероксидации — диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, возрастанием показателя Oxystat, отражающего суммарное возрастание перекисей [3]. Последнее определяет возможность развития эндотелиальной дисфункции и связанных с ней изменений регуляции сосудистого тонуса, коагуляционного потенциала крови, нарушений микрогемодинамики в различных органах и тканях, в частности, в системе мать–плацента–плод. В связи с указанными данными очевидно, что несостоятельность околоплодных оболочек при преждевременном излитии околоплодных вод формируется на фоне оксидативного стресса, характеризующего универсальную дестабилизацию биомембран клеток различной морфофункциональной организации, межуточного вещества, а также сосудистой стенки.
До настоящего времени не установлена патогенетическая взаимосвязь между вышеуказанными метаболическими сдвигами, в частности, системной активацией процессов липопероксидации, недостаточностью антиоксидантной системы крови и возможностью развития эндотелиальной дисфункции, нарушений коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев системы гемостаза.
Целью настоящего исследования явилось изучение характера и механизмов нарушений коагуляционного потенциала крови, установление их взаимосвязи с изменениями функциональной активности сосудистой стенки при преждевременном разрыве плодных оболочек (ПРПО), патогенетическое обоснование новых объективных критериев возможности пролонгирования беременности при указанной патологии на фоне адекватной комплексной терапии.
Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 72 пациенток, находившихся на лечении в ГУЗ «Перинатальный центр Саратовской области» в 2012–2014 гг. Критериями включения пациенток в исследование явилось осложнение беременности преждевременным разрывом плодных оболочек при сроках гестации 22–34 недели, отсутствие клинических и лабораторных признаков реализации восходящей инфекции, в частности лихорадки, тахикардии, лейкоцитоза с нейтрофильным сдвигом влево в периферической крови.
Критерии исключения: многоплодная беременность, тяжелые формы преэклампсии и экстрагенитальной патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гломерулонефрит и др.), наличие у пациентки синдрома задержки роста плода II и III степени.
Контрольную группу составили 40 женщин с физиологически протекающей беременностью в аналогичные сроки гестации.
Комплексное клинико-лабораторное обследование включало оценку общего состояния беременных, 3-часовую термометрию, контроль гемодинамических параметров, количества и характера подтекающих вод, ежедневный клинический анализ крови. Одновременно проводилось исследование вагинального мазка на микрофлору каждые 2–3 дня, бактериологический посев отделяемого из цервикального канала на β-гемолитический стрептококк, флору и чувствительность к антибиотикам, а также определение С-реактивного белка в крови 1 раз в 3 дня.
Для антенатальной диагностики состояния плода использовали ультразвуковую фетометрию и плацентометрию, ежедневную оценку индекса амниотической жидкости, а также допплерографическое исследование кровотока в артерии пуповины, аорте плода, маточных артериях и средней мозговой артерии раз в 2–3 дня. Ультразвуковое сканирование в реальном масштабе времени и допплерометрию плодового и плацентарного кровотока проводили на ультразвуковом аппарате Voluson e8 Еxpert, кардиотокографию проводили ежедневно аппаратом Sonicaid Team Cape.
Сравнительная оценка ряда клинико-лабораторных показателей проведена при поступлении беременной с преждевременным разрывом плодных оболочек в стационар (до проведения терапии) и после пролонгации беременности, в момент начала родовой деятельности.
Функциональная активность сосудистой стенки оценивалась по ряду традиционных показателей — уровню эндотелина-1, тромбомодулина, тромбоспондина, молекул межклеточной адгезии и метаболитов оксида азота в крови.
Содержание эндотелина-1 в крови определяли с использованием тест-систем производства Biomedica (Австрия), для определения тромбомодулина использованы реактивы фирмы Siemens Healthare Diagnostics (Германия), тромбоспондина — реактивы фирмы RnD Systems (Англия), молекул межклеточной адгезии sICAM-реактивы фирмы Bender MedSystems (Австрия).
Все вышеуказанные исследования проведены методом твердофазного иммуноферментного анализа на иммуноферментном анализаторе «MD-6000» (производитель Meredith Diagnostics, Англия).
Изучение состояния системы гемостаза проводилось путем определения ряда общепринятых интегративных показателей: протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), тромбинового времени, международного нормализованного отношения (МНО), а также содержания в крови фибриногена.
Статистический анализ данных проводили с использованием пакета прикладных программы Microsoft Office Excel (версия 2007, Microsoft Corporation, США, 2007) и программного пакета для статистического анализа Statistica (версия 5.5А, StatSoft Inc., США, 1999). Статистически значимыми различия считали при уровне р ≤ 0,05.
Как показали результаты проведенных исследований, у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек при поступлении в стационар имело место снижение содержания метаболитов оксида азота в крови (табл. 1).
Как известно, основными свойствами оксида азота является вазодилатация и обеспечение дезагрегирующего эффекта в отношении тромбоцитов, а также антиоксидантные и мембранопротекторные эффекты. В связи с этим выявленное нами снижение уровня метаболитов оксида азота в крови беременных с ПРПО является одним из факторов риска развития вазоконстрикции и тромбофилии.
В последующих исследованиях проведено определение уровня в крови беременных с ПРПО эндотелина-1. Согласно данным литературы, эндотелин-1 является, с одной стороны, одним из регуляторов продукции оксида азота сосудистой стенкой, обеспечивающим при участии эндотелиновых рецепторов усиление продукции оксида азота эндотелиальными клетками, а с другой стороны, антагонизирует вазодилатирующие эффекты оксида азота [2, 4].
Определение уровня эндотелина-1 в крови пациенток с указанной патологией гестации свидетельствовало о резком возрастании содержания в крови этого соединения (табл. 1).
Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что при преждевременном излитии околоплодных вод развивается выраженная дисрегуляция сосудистого тонуса, когда увеличение содержания в крови эндотелина-1 не обеспечивает адекватной стимуляции освобождения оксида азота, что приводит к развитию вазоконстрикторного эффекта.
Целью последующих наблюдений было определение содержания в крови беременных с ПРПО таких тромбогенных субстанций, как тромбоспондин и молекулы межклеточной адгезии. Проведенные нами исследования свидетельствовали о выраженном нарастании уровня в крови пациенток с ПРПО указанных тромбогенных субстанций (табл. 1).
Касаясь биологической значимости возрастания уровня указанных соединений в крови, следует отметить, что тромбоспондин является белком внеклеточного матрикса, продуцируемым преимущественно тромбоцитами и макрофагами, способным регулировать процессы адгезии, миграции, пролиферации клеток различных типов. К числу биологических эффектов тромбоспондина относится его способность ингибировать процессы пролиферации эндотелия и в то же время инициировать апоптоз эндотелиальных клеток. Экспрессия тромбоспондина коррелирует с повреждением эндотелия микроциркуляторного русла, обеспечивая развитие антагонизирующих эффектов по отношению к оксиду азота на сохранность структуры сосудистой стенки [4–6].
Таким образом, тромбоспондин является одним из антагонистов оксида азота во влиянии его на структуру сосудистой стенки и ее тромбогенную активность.
Проведенные далее исследования позволили выявить заметное возрастание содержания в крови растворимых молекул межклеточной адгезии sICAM-1 (табл. 1).
Как известно, в физиологических условиях эндотелиальные клетки не экспрессируют молекулы sICAM-1. Концентрация растворимых молекул межклеточной адгезии на поверхности эндотелиальных клеток увеличивается при действии различных факторов, активирующих эндотелий, включая провоспалительные цитокины [7, 8].
В связи с этим очевидно, что повышение содержания растворимых молекул межклеточной адгезии в крови беременных с преждевременным излитием околоплодных вод, с одной стороны, является признаком деструктивных процессов в эндотелиальных клетках, а с другой стороны, имеет патогенетическую взаимосвязь с обнаруженным нами ранее возрастанием уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) в крови пациенток с указанной патологией гестации [9, 10].
Таким образом, проведенные нами исследования убедительно свидетельствуют о развитии эндотелиальной дисфункции при преждевременном излитии околоплодных вод, характеризующейся нарушениями адгезивно-агрегационных свойств сосудистой стенки, инициирующими сдвиги коагуляционного потенциала крови.
Последнее определило целесообразность последующих исследований состояния коагуляционного гемостаза в той же группе пациенток с преждевременным излитием околоплодных вод при сроках гестации 22–34 недели. При этом не было выявлено изменений традиционных показателей оценки коагуляционного гемостаза: протромбиновое время, АЧТВ, тромбиновое время, содержание фибриногена в крови оставались в пределах нормы (табл. 2). Лишь показатель МНО статистически достоверно снижался, что свидетельствовало о начале развития гиперкоагуляционых сдвигов.
Как указывалось выше, для обеспечения возможности пролонгирования беременности пациенток с ПРПО госпитализировали в специализированные палаты, оборудованные бактерицидными лампами. В целях своевременного выявления развития инфекционного процесса в системе мать–плацента–плод проводилось исследование вагинального мазка на микрофлору каждые 2–3 дня, контроль количества и характера подтекающих вод, 3-часовая термометрия, оценка клеточного состава периферической крови и ее белкового спектра. Для профилактики развития инфекционных осложнений пациенткам осуществлялась антибактериальная терапия. На фоне указанной терапии беременность у пациенток основной группы удалось пролонгировать без развития осложнений у матери и плода в среднем на 10–12 дней (10,8 ± 2,4 дня), после чего у наблюдаемых нами пациенток спонтанно развилась родовая деятельность, завершившаяся родами через естественные родовые пути без осложнений для матери и плода.
Клинико-лабораторное обследование беременных с ПРПО в момент начала родовой деятельности позволило выявить определенную динамику вышеуказанных показателей эндотелиальной дисфункции и коагуляционного потенциала крови.
Как оказалось, в указанный период наблюдения возникало дальнейшее усиление тромбогенной активности эндотелия, о чем свидетельствовало прогрессирующее нарастание уровня в крови эндотелина-1, тромбоспондина и молекул межклеточной адгезии. Одновременно имело место резкое падение уровня в крови метаболитов оксида азота и возрастание содержания тромбомодулина (табл. 1).
Усиление тромбогенной активности сосудистой стенки в момент начала родовой деятельности после пролонгации беременности у пациенток с ПРПО обнаружило патогенетическую взаимосвязь и параллелизм с развитием гиперкоагуляционных сдвигов. Последние характеризовались укорочением протромбинового и тромбинового времени, АЧТВ, снижением МНО, повышением уровня фибриногена в крови (табл. 2).
Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что проведенное нами комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток с ПРПО со сроками гестации 22–34 недели позволило впервые обнаружить патогенетическую взаимосвязь первичного развития эндотелиальной дисфункции с последующими нарушениями коагуляционного потенциала крови.
Литература
Л. И. Дятлова*, 1, кандидат медицинских наук
Н. П. Чеснокова**, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Понукалина**, доктор медицинских наук, профессор
И. Е. Рогожина**, доктор медицинских наук, профессор
Т. Н. Глухова**, доктор медицинских наук, профессор
*ГУЗ Перинатальный центр CО, Саратов
**ГБОУ ВПО СГМУ им. В. И. Разумовского МЗ РФ, Саратов